Crosstalk Analysis of Melatonin and Tetrahydrobiopterin in Sepsis-Related Encephalopathy

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K09291
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: Niiyama Shuhei 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 准教授 (40258455)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 政所 祐太郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40794061) ; 上國料 千夏 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (50751278) ; 外角 直樹 青森大学, 薬学部, 准教授 (60368884) ; 一瀬 宏 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 敗血症関連脳症 / メラトニン / トリプトファン / キヌレニン経路 / セロトニン合成経路 / テトラヒドロビオプテリン

Outline of Final Research Achievements

Tryptophan (TRP) metabolic pathways include the kynurenine pathway and the serotonin synthesis pathway. Metabolites include melatonin. The kynurenine/tryptophan ratio (KTR) is considered an important marker of TRP metabolism and is known to increase in infectious diseases.
We found that melatonin treatment reduced mortality in a murine model of sepsis (CLP) compared to the sham group, and that KTR values at 24 hours and 48 hours after CLP showed an increasing trend over time. Furthermore, the BH2/BH4 ratio was lower in the ketamine group than in the sham group, indicating that ketamine acts on the cytotoxic quinolinic acid in the KYN pathway and reduces cytotoxicity. BH2 is the oxidized form of BH4.

Free Research Field

敗血症

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

必須アミノ酸トリプトファンからナイアシンを生合成するキヌレニン経路における主要な代謝中間体にキヌレニンがある。敗血症関連脳症は全身性炎症疾患に併発することが多く、炎症性サイトカインやキヌレニン経路がそれらの病態に関与することが知られている。
今回キヌレニン経路の代謝産物で細胞障害性のキノリン酸に働き細胞障害を軽減させると考えられているNMDA受容体拮抗薬であるケタミン投与群がシャム群に比し、BH2（BH4の酸化型）/BH4比が低い傾向を示した。敗血症関連脳症に関するKYN経路の関与、またトリプトファン合成の補因子であるBH4連関についての機序解明は、今後の敗血症患者増に際し喫緊の課題である。