2023 Fiscal Year Annual Research Report
虚血に対する神経ペプチドPACAPの神経保護作用の分子機構
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20K09316
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| Research Institution | 湘南医療大学 |
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Principal Investigator |
平林 敬浩 湘南医療大学, 臨床医学研究所, 研究員 (40297015)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹ノ谷 文子 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (30234412)
RAKWAL RANDEEP 筑波大学, 体育系, 教授 (70590850)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | PACAP / PAC1受容体 / 神経細胞死 / 虚血 / 神経前駆細胞 / 遺伝子ノックアウトマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP)は主に神経組織で発現しており、生体内では下垂体ホルモン分泌、血管拡張、平滑筋収縮、アドレナリン分泌、インシュリン分泌、免疫抑制作用、涙液や汗など外分泌促進作用等、非常に多くの機能を担っている。近年、脳虚血モデル動物を用いた研究結果から、PACAPはその受容体分子を介した遅発性神経細胞死抑制作用を持ち、傷害を受けた神経の機能を回復することが明らかになっているが、その詳細な分子制御機構は明らかになっていない。そこで、本研究では、脳虚血によって引き起こされる神経細胞死に対するPACAPの細胞死抑制作用の分子調節機構の解明を目的として、受容体遺伝子ノックアウトマウス、特異的阻害剤等を用いた研究を行い、将来的に虚血性神経細胞死を防御することが可能な新規予防治療薬の開発を目指した。
これまでに作製したPACAPの受容体の一つであるPAC1受容体が神経細胞死抑制に関与していることが明らかになったが、当該年度は前年度までに作製したPAC1受容体遺伝子ノックアウトマウスおよび同遺伝子改変マウスから採取した神経前駆細胞を用いた解析を行った。
その結果、PAC1受容体遺伝子ノックアウトマウスから採取した神経前駆細胞において、PACAPはin vitroで虚血状態を再現した低酸素低グルコース処置や酸化ストレスに対する神経細胞死を抑制しなかった。一方、動物個体を用いた実験は十分な成果を上げることが出来なかった。
本研究では、当初の計画とは異なり十分な動物実験が行えなかったが、研究期間全体を通じて実施した培養細胞等を用いた研究の結果からPACAPが脳虚血に伴う神経細胞死に対する治療薬として有望である可能性を示すことが出来た。
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