2022 Fiscal Year Annual Research Report
Novel combination immunotherapy for glioma with new Tryptophan metabolizing enzyme inhibitor and Interferon
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20K09322
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
川瀧 智之 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (20303406)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松野 研司 安田女子大学, 薬学部, 教授 (50433214)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | IDO inhibitor / malignant glioma / immunosupression / IFN-gamma / a mouse model |
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| Outline of Annual Research Achievements |
背景：悪性グリオーマに対する免疫療法には、腫瘍細胞が構築する免疫抑制の機序の理解が必要である。グリオーマ細胞は、強力な免疫回避機構を有するトリプトファン代謝酵素Indoleamine 2,3 - dioxygenase (IDO)を産生するためその関与が推定されている。しかし、IDO阻害薬の種々の治験が行われたものの抗腫瘍効果は限定的だった。今回、３種類のIDO阻害薬を創薬し、IDOを誘導するサイトカインであるIFN-γの局所的な抑制がIDO阻害剤と賦活的に働くという仮説を検証した。
方法：GL261細胞 1x106をC57BL6右大腿皮下に移植した同種モデルを用いた。①IDO阻害薬：創薬A, B, Cを胃管より連日投与し経時的な腫瘍体積を測定しCTL群と比較した (n = 5-10) 。②IFN-γの影響：IFN-γ抗体 100μgを週２回腹腔内投与した。③腫瘍組織のIDO発現を免疫染色で比較した。④ELISA：各群の血清トリプトファン-キヌレニン濃度を測定した。結果：①IDO阻害薬による腫瘍平均体積のCTL比は、創薬A, B, C群でそれぞれ47.0, 57.0, 9.8 %で (P< 0.05) 有意差を認めた。②IDO阻害薬に加えてIFN-γ抗体投与群では、36.8, 38.5,5.5 %とIDO阻害薬の抑制効果が増強した。IDO阻害薬CおよびC+IFN-γ抗体群は、CTL群に比べ生存期間の有意な延長を認めた (P= 0.009) 。③免疫染色では、CTL群組織のIDO発現は高く、IDO阻害剤の投与で抑制され、IFN-γ投与によりその効果が消失した。④血清のキヌレニン濃度は、CTL群、A薬群、A薬+IFN-γ群でIDO発現抑制の結果と連動した。結論：マウス悪性グリオ―マモデルを用いて、新規IDO阻害剤の経口投与とIFN-γ抗体投与は、相補的に抗腫瘍効果を有した。
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