2022 Fiscal Year Annual Research Report
S1PR1シグナル制御による脳血液関門保護を介したくも膜下出血の新規治療法開発
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20K09340
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
伊藤 明 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90867863)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新妻 邦泰 東北大学, 医工学研究科, 教授 (10643330)
遠藤 英徳 東北大学, 医学系研究科, 客員教授 (40723458)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | S1P / subarachnoid hemorrhage / blood brain barrier / sphingossine-1-phosphate / S1PR1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳血液関門(Blood Brain Barrier, BBB)の機能不全は脳卒中における神経損傷の増悪に関与することが示唆されている。くも膜下出血においても発症早期よりBBB機能が破綻し血管透過性 亢進が進み二次脳損傷をもたらし転帰不良に寄与する。スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は細胞膜上のS1P受容体(S1PR)を介した内皮機能 のモジュレーターである。本研究は脳血管内皮細胞でのS1PR1シグナル調整によりくも膜下出血の転帰改善が得られるかどうかを動物実験によって検証することを目的としている。
初年度はまず薬物的なS1PR1拮抗により野生型マウスにおいてくも膜下出血の転帰を悪化させることが明らかにし、次年度は血管内皮特異的遺伝子改変マウスを主に用いてその作用機序が血管内皮細胞での S1PR1シグナル拮抗によりもたらされていることを証明した。
本年度は、S1PR1刺激薬投与によりくも膜下出血の転機を改善することを証明することとした。S1PR1 agonistとして基礎研究で頻用されているSEW2871をS1PR1刺激薬として用いた。しかし仮説と異なり、マウスくも膜下出血モデルにSEW2871を投与することにより転機の悪化をもたらすことが明らかとなった。S1PR1 agonistであるFTY720は投与量によりfunctional antagonistとして働くことが知られているが、pure agonistとされているSEW2871も同様に働く可能性が示唆された。In vitroおよびin vivoにおける血管透過性実験においてSEW2871は用量依存的にS1PR1を分解しantagonistとしても働くことを証明することができ、今後の新たな研究課題を得ることができた。
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Research Products
(1 results)
