Drug development of central nervous system disease using drug re-positioning

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09351
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 諸藤 陽一 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (40437869)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 慎介 福岡大学, 薬学部, 准教授 (10404211) ; 佐藤 慧 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 研究協力員 (40849486) ; 松永 裕希 長崎大学, 病院(医学系), 医員 (80772136)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 血液脳関門 / ドラッグリポジショニング / 中枢神経薬剤開発 / 血液脳関門モデル / 脳虚血 / ぺリサイト / がん / 脳卒中

Outline of Annual Research Achievements

灌流型3次元血液脳関門モデルの開発においては、内皮細胞、ペリサイト及びアストロサイトを培養した上で灌流することに成功した。不死化ヒト細胞、ラット 初代培養細胞、ヒト初代培養全てにおいて、モデル内に細胞を生着、培養できることを確認した。また、本研究過程において、①霊長類（サル）の初代培養細胞 のみで構成された共培養モデルの特徴、②造影剤による血液脳関門破壊について脳血管内皮細胞内のMAP Kinase pathwaysの関与、③脂質異常症治療薬である pitavastatinが炎症刺激による血液脳関門破壊に拮抗的に働くこと、④Rho kinase阻害薬が血液脳関門保護に働くことについて、見出し、それぞれの知見を英文学術誌において報告した。さらに、本研究過程で得た知見を踏まえ、総説’Beyond Lipid-Lowering: Effects of Statins on Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases and Cancer’を執筆し、スタチンの多面的作用及び心血管、脳血管及び癌に与える影響をまとめ、発表した。本研究及び付随する成果を国内外の学会、研究会で発表するだけでなく、2023年3月には、5th Mini-symposium on the Blood-Brain Barrier: from Basic to Clinical Researchを主催し、世界各国の研究者との意見交換し、今後の研究の方向性も討議した。本研究課題の根幹であるドラッグリポジショニングに関しては、候補薬剤の選定を終え、実験を開始している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

灌流型3次元血液脳関門モデルの開発は順調に進んでおり、十分に実用可能な段階に到達している。しかし、実験で使用する薬剤及び細胞がCOVID-19の影響で一 部調達できなかったため、一部の実験が施行できなかった。代替として、2次元モデルを使用し、薬剤が血液脳関門に与える影響を検討、解析した。今後は3次元モデルを使用し、2次元モデルで得られた結果との比較を行っていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

我々のもつ血液脳関門における初代培養細胞を使用した血液脳関門モデルの技術と米国ワシントン大学、ハンガリー科学アカデミーの学際的ネットワークを融合させることで、研究を飛躍的に発展させていく。

Causes of Carryover

COVID-19の影響もあり、実験物品購入に支障が生じたこと、また、出張の制限もあり、一部次年度使用へ繰り越すことになったため。次年度は繰り越した実験遂行、学会発表、論文作成に使用する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ワシントン大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: ワシントン大学
• [Int'l Joint Research] セゲド大学(ハンガリー)
  • Country Name: HUNGARY
  • Counterpart Institution: セゲド大学
• [Int'l Joint Research] スロバキア科学アカデミー(スロバキア)
  • Country Name: SLOVAKIA
  • Counterpart Institution: スロバキア科学アカデミー
• [Journal Article] Case report: Unruptured small middle cerebral artery aneurysm with perianeurysmal edema (2023)
  • Author(s): Goto Yoshihiro、Morofuji Yoichi、Shiozaki Eri、Uchida Daiki、Kawahara Ichiro、Ono Tomonori、Haraguchi Wataru、Tsutsumi Keisuke
  • Journal Title: Frontiers in Surgery Volume: 10 Pages: ー
  • DOI: 10.3389/fsurg.2023.1134231
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of width of susceptibility vessel sign on recanalization following endovascular therapy (2023)
  • Author(s): Kanamoto Tadashi、Tateishi Yohei、Yamashita Kairi、Furuta Kanako、Torimura Daishi、Tomita Yuki、Hirayama Takuro、Shima Tomoaki、Nagaoka Atsushi、Yoshimura Shunsuke、Miyazaki Teiichiro、Ideguchi Reiko、Morikawa Minoru、Morofuji Yoichi、Horie Nobutaka、Izumo Tsuyoshi、Tsujino Akira
  • Journal Title: Journal of the Neurological Sciences Volume: 446 Pages: 120583～120583
  • DOI: 10.1016/j.jns.2023.120583
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Stem Cell Therapy for Acute/Subacute Ischemic Stroke with a Focus on Intraarterial Stem Cell Transplantation: From Basic Research to Clinical Trials (2022)
  • Author(s): Yamaguchi Susumu、Yoshida Michiharu、Horie Nobutaka、Satoh Katsuya、Fukuda Yuutaka、Ishizaka Shunsuke、Ogawa Koki、Morofuji Yoichi、Hiu Takeshi、Izumo Tsuyoshi、Kawakami Shigeru、Nishida Noriyuki、Matsuo Takayuki
  • Journal Title: Bioengineering Volume: 10 Pages: 33～33
  • DOI: 10.3390/bioengineering10010033
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Subarachnoid hemorrhage due to a craniocervical junction arteriovenous fistula associated with thrombus formation in the internal jugular vein: illustrative case (2022)
  • Author(s): Shiozaki Eri、Morofuji Yoichi、Kutsuna Fumiya、Uchida Daiki、Kawahara Ichiro、Ono Tomonori、Haraguchi Wataru、Tsutsumi Keisuke
  • Journal Title: Journal of Neurosurgery: Case Lessons Volume: 4 Pages: －
  • DOI: 10.3171/CASE22278
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ruptured basilar artery perforator aneurysm: a novel mechanism of pure subarachnoid hemorrhage in moyamoya disease. Illustrative case (2022)
  • Author(s): Okamura Kazuaki、Higuchi Taro、Izumo Tsuyoshi、Takahira Ryotaro、Sadakata Eisaku、Yoshida Michiharu、Yamaguchi Susumu、Morofuji Yoichi、Baba Shiro、Hiu Takeshi、Matsuo Takayuki
  • Journal Title: Journal of Neurosurgery: Case Lessons Volume: 4 Pages: －
  • DOI: 10.3171/CASE22238
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RNA Sequencing Data Analysis on the Maser Platform and the Tag-Count Comparison Graphical User Interface (2022)
  • Author(s): Ujifuku Kenta、Morofuji Yoichi、Masumoto Hiroshi
  • Journal Title: Methods Mol Biol Volume: － Pages: 157～170
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2513-2_13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of fasudil on blood?brain barrier integrity (2022)
  • Author(s): Sato Kei、Nakagawa Shinsuke、Morofuji Yoichi、Matsunaga Yuki、Fujimoto Takashi、Watanabe Daisuke、Izumo Tsuyoshi、Niwa Masami、Walter Fruzsina R.、Vigh Judit P.、Santa-Maria Ana Raquel、Deli Maria A.、Matsuo Takayuki
  • Journal Title: Fluids and Barriers of the CNS Volume: 19 Pages: －
  • DOI: 10.1186/s12987-022-00336-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Spontaneous Extracranial Internal Carotid Artery Dissection with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Case Report and Literature Review (2022)
  • Author(s): Izumo Tsuyoshi、Ogawa Yuka、Matsuo Ayaka、Okamura Kazuaki、Takahira Ryotaro、Sadakata Eisaku、Yoshida Michiharu、Yamaguchi Susumu、Tateishi Yohei、Baba Shiro、Morofuji Yoichi、Hiu Takeshi、Anda Takeo、Matsuo Takayuki
  • Journal Title: Medicina Volume: 58 Pages: 679～679
  • DOI: 10.3390/medicina58050679
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endovascular Coil Embolization for Recurrent Bow Hunter's Stroke (2022)
  • Author(s): Kutsuna Fumiya、Morofuji Yoichi、Shiozaki Eri、Uchida Daiki、Tokuda Masahiro、Iwanaga Hiroshi、Ono Tomonori、Kawahara Ichiro、Haraguchi Wataru、Tsutsumi Keisuke
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 61 Pages: 3595～3598
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8906-21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of Pre-operative Embolization With Onyx for Brain Arteriovenous Malformation Surgery (2022)
  • Author(s): Izumo Tsuyoshi、Okamura Kazuaki、Takahira Ryotaro、Matsunaga Yuki、Sadakata Eisaku、Maeda Hajime、Yamaguchi Susumu、Baba Shiro、Morofuji Yoichi、Hiu Takeshi、Horie Nobutaka、Anda Takeo、Kitagawa Naoki、Tokunaga Yoshiharu、Hayashi Kentaro、Matsumoto Yasushi、Nagata Izumi、Matsuo Takayuki
  • Journal Title: Frontiers in Neurology Volume: 13 Pages: －
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.875260
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] International Collaboration in Science (2023)
  • Author(s): Yoichi Morofuji
  • Organizer: 5th Mini-Symposium on The Blood-Brain Barrier from Basic to Clinical Research
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 血液脳関門をターゲットとした脳梗塞治療薬の開発Rho-kinase innhibitor動注療法の可能性 (2023)
  • Author(s): 諸藤陽一
  • Organizer: Stroke 2023
• [Presentation] Brain metastases project (2022)
  • Author(s): Yoichi Morofuji
  • Organizer: Guarding the brain; innovative strategies to prevent breast cancer brain metastases (BCBM)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Challenges in Drug Development for Central Nervous System Diseases：from the perspective of a neurosurgeon (2022)
  • Author(s): Yoichi Morofuji
  • Organizer: Wurzburg-Nagasaki Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Funded Workshop] 5th Mini-symposium on the Blood-Brain Barrier: from Basic to Clinical Research (2023)