2022 Fiscal Year Research-status Report

先端巨大症における成長ホルモン奇異性上昇の生物学的意義；反応振幅の度数分布から

Research Project

Project/Area Number	20K09358
Research Institution	Kanazawa Medical University
Principal Investigator	中川淳金沢医科大学, 医学部, 教授 (70262574)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	立花修金沢医科大学, 医学部, 教授 (40211362) 塩谷晃広金沢医科大学, 医学部, 講師 (60747484)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords	先端巨大症 / 成長ホルモン産生腺腫 / 経口糖負荷試験 / 奇異性上昇 / 統計学的分布
Outline of Annual Research Achievements	先端巨大症の一部で認められる経口糖負荷試験(oGTT)時の成長ホルモン(GH)奇異性上昇が，原因となるGH産生腺腫でのホルモン受容体発現や治療薬の効果など，その他の特性と密接に関連することが報告されている。しかし，GH奇異性上昇の判定に一定の基準はない。本研究は，oGTT時のGH反応パターンそのものを統計的に扱うことで，その度数分布が内包しているはずの生物学的特性に基づきGH奇異性上昇の判定基準を作成し，その基準の有用性をGH産生腺腫の具体的な腫瘍特性と対応付けて検証するものである。これまでに先端巨大症46例のデータの検討より，oGTT時GHの負荷前値から（抑制・奇異性上昇を問わず）負荷後最も大きく変化した底値または頂値の前値に対する比は，対数変換により90%未満・90%以上200%未満・200%以上の3峰性を示した。この統計学的分布に基づく3群につき，各群2，3例を抽出，マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行ったところ，群1（GHが前値の90%未満に抑制）vs. 群2（GH底値または頂値が90%以上200%未満）と群2 vs. 群3（GHが前値の200%以上に増加）とでは，全く異なる遺伝子発現の増減が認められた。興味深いことに，ここで発現に有意差を認めた遺伝子には，当初予想していた糖代謝調節系の遺伝子は含まれていなかった。むしろ，群1で発現の増加が認められた“遺伝子Ａ”は，少なくとも2つの研究グループにより，侵襲性非機能性下垂体腺腫において非侵襲性非機能性下垂体腺腫に比して発現が低下する遺伝子として報告されており，群3で発現の減少が認められた“遺伝子B”は腫瘍抑制遺伝子として多くの悪性腫瘍で発現低下が報告されているものであった。当該年度は，これらの遺伝子の発現の増加につき，全例を用いてのreal-time PCRによる確認・遺伝子相互間の作用の解析を計画していた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason コロナ禍による診療や教育への負担に加え，教室内の体制が大幅に変更となったことにより，診療に割かれる時間が従来の1.5倍近く（実感としては2倍以上）となり，研究にあてる時間が激減したため。そうした中でも，マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行い，統計学的分布による群分けに対応する発現の差異を示す遺伝子候補にまでたどり着けたものと考えている。
Strategy for Future Research Activity	教室内体制の変更による診療への負担が，容易に改善することは期待できない。しかし，マイクロアレイにより得られた候補遺伝子の増減を，real-time PCRで確認することは，確実に実施する。さらに，各種腫瘍特性に関するデータの収集を完成させる。その上で，生物学的意義の探究については一時中断し，先端巨大症におけるGH奇異性上昇の判定基準に関する問題提起として，論文を準備，投稿する。
Causes of Carryover	【現在までの進捗状況】で述べたように，当該年度は診療にかかわる負担が大幅に増え，当初計画していたreal-time PCRによる解析にまで進むことができなかった。次年度使用額が生じた理由は，その実験関連の支出がなかったことによる。【今後の研究の推進方策】で述べたように，マイクロアレイにより得られた候補遺伝子の増減をreal-time PCRで確認することは必須であると考えているため，その実験費用として使用する。残高が生じた場合は，論文の英文校正料として使用する。