2021 Fiscal Year Research-status Report
神経膠腫の浸潤機序解析と浸潤能を標的とした先駆的治療法の開発
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20K09359
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
鰐渕 昌彦 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (30343388)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川端 信司 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20340549)
佐々木 祐典 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20538136)
平松 亮 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (40609707)
池田 直廉 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (50434775)
古瀬 元雅 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (70340560)
野々口 直助 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (70388263)
佐々木 優子 札幌医科大学, 医学部, 助教 (80631142)
本望 修 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90285007)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経膠腫 / 浸潤能 / ACTC1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アクチンのisoformは６種類が知られている。それらのうち、肥大型心筋症との関連や心室中隔欠損症の責任遣伝子として注目されているのがACTC1（actin, alpha cardiac muscle 1）である。我々はACTC1が悪性脳腫瘍、特にグリオーマの予後や浸潤能に関与することを見出した。本研究ではACTC1の更なる役割を解明し、遺伝子ネットワークの解析や治療薬の開発に繋げることを目的としている。TCGA PanCancer Cell line Atlasに登録されている1,156種類のがん細胞株における遺伝子発現データを解析した結果、ACTC1は「上皮間葉転換」の主要なマーカー遣伝子であるFN1、SNAI1、ZEB1、TWIST1、VIM、FOXC2の発現量と相関があることを確認したので、ACTC1の発現と上皮間葉転換との関連について研究を行っている最中である。また、ACTC1のプロモータ配列に対し親和性の高い転写因子として、転写因子のデータベースより、SMARCA4、RB1、POLR2A、CBFA2T2、WT1、GLIS1が相関することを確認した。さらにヒトグリオーマ細胞株８株を用いてtranscriptome解析 を行った後、ACTC1の発現量と共変動を示す遺伝子を対象としてpathway解析を実施した.結果、Rap1、Hippo、Relaxin、Apelin、Sphingolipid、C-type lectin receptor及びOxytocinのsignaling pathwayがACTC1の発現に有意な関連を持つsignaling pathwayとして同定された。
同様の手法を用いて、高悪性度髄膜腫や転移性脳腫瘍など、他の悪性脳腫瘍の細胞についてもACTC1の発現や役割の解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ACTC1の発現量は「上皮間葉転換（EMT）」の主要なマーカー遺伝子であるFN1、SNAI1、ZEB1、TWIST1、VIM、FOXC2の発現量と有意な正の相関を示すことを明らかにした。現在、FDA-approved drug libraryを用いて、ACTC１やEMT関連遺伝子の発現を抑制し、かつBowden chamber assayで細胞の浸潤を有意に抑制できる薬剤のスクリーニングを実施中である。高悪性度髄膜腫や転移性脳腫瘍など、他の悪性脳腫瘍の細胞についてもACTC1の発現や役割の解析を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）ACTC1の発現と共変動を示す遺伝子について、強制発現実験ならびに発現抑制実験を行って悪性グリオーマ細胞の遊走・浸潤へ与える影響についてin vitroならびにin vivoで検討中である。
２）上記実験の遺伝子発現データに対し、遺伝子発現変化を解析する手法を用いて、浸潤能が亢進もしくは抑制された際に有意変動する遺伝子の中で「遺伝子ネットワークモデル」を作成する予定である。
３）他には細胞の遊走・浸潤能を有意に抑制する薬剤のスクリーニングを行い、浸潤抑制効果について検証する予定である。
４）さらに他の癌腫にも広げて解析を継続する予定である。
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| Causes of Carryover |
当該年度に実施した実験における試薬が予定よりも少額で済んだため、次年度の研究、具体的にはメディウムを含む消耗品購入や、ACTC1の発現解析、pathway解析などを行うための備品購入などに研究費を使用する予定である。
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[Journal Article] Efficacy of Boron Neutron Capture Therapy in Primary Central Nervous System Lymphoma: In Vitro and In Vivo Evaluation2021
Author(s)
Kohei Yoshimura, Shinji Kawabata, Hideki Kashiwagi, Yusuke Fukuo, Koji Takeuchi, Gen Futamura, Ryo Hiramatsu, Takushi Takata , Hiroki Tanaka , Tsubasa Watanabe , Minoru Suzuki, Naonori Hu, Shin-Ichi Miyatake, Masahiko Wanibuchi
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Journal Title
Cell
Volume: 10
Pages: 3398
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Boron neutron capture therapy using dodecaborated albumin conjugates with maleimide is effective in a rat glioma model2021
Author(s)
Hideki Kashiwagi, Shinji Kawabata, Kohei Yoshimura, Yusuke Fukuo, Takuya Kanemitsu, Koji Takeuchi, Ryo Hiramatsu, Kai Nishimura, Kazuki Kawai, Takushi Takata, Hiroki Tanaka, Tsubasa Watanabe, Minoru Suzuki , Shin-Ichi Miyatake, Hiroyuki Nakamura , Masahiko Wanibuchi
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Journal Title
Investigational New Drugs
Volume: 40
Pages: 255-264
DOI
Peer Reviewed
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