2021 Fiscal Year Research-status Report
脳虚血病態におけるペリサイトの細胞死にフェロトーシスは関与するか？
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20K09373
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
吾郷 哲朗 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30514202)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 晋之 九州大学, 大学病院, 助教 (80713742)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脳梗塞 / ペリサイト / フェロトーシス / 組織修復 / 鉄 / 虚血再灌流障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フェロトーシスとは、細胞内遊離二価鉄を介した脂質過酸化・細胞膜破綻により生じる細胞死の様式をいう。培養ペリサイトに、抗酸化タンパク質GPX4の阻害薬であるRSL3を投与すると細胞死が生じ、この細胞死はフェロトーシス阻害薬ferrostatin-1もしくはUAMC-3203の投与により回避された。培養内皮細胞ではRSL3によるフェロトーシスは生じなかった。脳梗塞時、局所で産生されるアクロレインによりペリサイトのフェロトーシスが誘導されたが、グルタミン酸ではフェロトーシスは生じなかった。脳虚血を模倣する低酸素・低血糖によりペリサイトにおけるGPX4の発現が低下することが確認された。内皮細胞に比し、ペリサイトは非ヘム鉄トランスポーターDMT1、トランスフェリン受容体の発現が有意に高く、鉄排出に関わるフェロポーチンの発現が有意に低かった。培養ペリサイトに二価鉄(Fe2+)を添加すると、遊離二価鉄の細胞内蓄積が観察され濃度依存性にフェロトーシスが生じた。三価鉄(Fe3+)やトランスフェリン投与ではフェロトーシスは生じなかった。梗塞内ミエリンデブリスには二価鉄が高濃度含まれ、培養ペリサイトの細胞死を誘発した。UAMC-3203の腹腔内前投与を行った後、CB-17マウスに一過性中大脳動脈閉塞(90分)による脳梗塞を作製すると、非投与群に比し梗塞内部におけるCD13陽性ペリサイトの残存が有意に増加していた。UAMC-3203投与群では、組織修復が進む7日以降有意な梗塞サイズの縮小化が観察された。加えて、マクロファージの局所動員によるデブリス除去ならびにペナンブラ領域GFAP陽性アストロサイトの集簇も高度に生じていた。これらの成果により、ペリサイトは内皮細胞に比べフェロトーシスを生じやすく、脳梗塞内ペリサイトのフェロトーシスにより組織修復が有意に障害される可能性があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳梗塞巣内において、ペリサイトは内皮細胞に比し脆弱であり、その生存の是非が組織修復の是非、引いては機能回復の是非を決定づけることを我々はこれまで明らかにしてきた。本研究課題における作業仮説は、細胞内鉄代謝の違いによるフェロトーシスの生じ易さを、ペリサイトの虚血脆弱性の原因として立証しようとするものであるが、概ね作業仮説が証明できる方向で研究が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ペリサイトの細胞内鉄代謝制御機構や活性酸素種産生機構について、フェロトーシス発生の観点からより詳細な検討を行う。
概ね作業仮説については立証できつつあるため、組織評価や機能評価を含めて、成果をより確実なものとする作業を行う予定である。
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