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2021 Fiscal Year Research-status Report

One carbon metabolism for glioma cells to survive glutamine starvation

Research Project

Project/Area Number 20K09389
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

田中 一寛  神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (70467661)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 篠山 隆司  神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (10379399)
中溝 聡  神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (00569238)
篠原 正和  神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords一炭素代謝 / グルタミン飢餓 / グリオーマ
Outline of Annual Research Achievements

悪性グリオーマの腫瘍内環境は一様でなく、特に中心部は低酸素・低栄養状態に曝されており、グリオーマ細胞の増殖停止や細胞死の原因になるが、一部の細胞は代謝的順応・適応に成功し、その変化は更なる悪性化プロセスの転機になると考えられる。本研究は悪性グリオーマの腫瘍内代謝環境が不均一であることに着目し、腫瘍細胞が栄養飢餓状態(グルタミン飢餓状態)に適合していくメカニズムを明らかにすることである。
グリオーマ患者の術前MRスペクトロスコピー検査のLC-modelによるデータ解析やグリオーマ手術検体(組織)およびグリオーマ培養細胞を用いたガスクロマトグラフィー/質量分析計によるメタボローム解析によって、グルタミン飢餓状態を代償するグリオーマの細胞内代謝機構が働いていると想定された。
特にセリン合成や一炭素代謝に注目して、その関連する代謝遺伝子の発現解析をリアルタイムPCR法で行い、セリン合成に関する代謝関連遺伝子Phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1)、葉酸・一炭素代謝関連遺伝子Serine hydroxymethyl transferase 2 (SHMT12), Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1L/2 (MTHFD1L/2)の発現上昇を確認した。グリオーマ腫瘍検体でもWestern blotによる蛋白発現を解析し、腫瘍では正常脳組織よりSHMT2やMTHFD2の発現が高いことを確認した。特にMTHFD2遺伝子に注目し、siRNAによるMTHFD2遺伝子発現抑制によってグルタミン飢餓状態にあるグリオーマ細胞に効果的な細胞死を誘導すること、それにはreactive oxygen species (ROS)が関与することを同定した。これらの結果から、グルタミン飢餓状態にあるグリオーマ細胞の生存に一炭素代謝に関与するMTHFD2遺伝子が重要な役割を担っていることが示唆された。
さらにセリン合成の機序については、代謝Flux解析によってグルタミン飢餓によるオートファジーが強く影響することを見出して解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特に大きな実験計画の変更なく遂行されている。メタボローム解析とその評価にやや時間を要する。

Strategy for Future Research Activity

セリン合成の機序について、13Cを含む炭素源(グルコース)を用いて細胞内代謝物の流れについて質量分析計を用いて代謝Flux解析を行い、検証を重ねる予定である。また、オートファジー阻害剤を用いた実験も行い、MTHFD2遺伝子の発現状態なども調べる予定である。

Causes of Carryover

コロナ禍により、抗体や試薬など主に海外からの輸入を要する物品の購入から納入までに時間がかかった。状況は徐々に改善しているため翌年度助成金と合わせて、研究遂行に必要な物品を揃えるために必要と考えている。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Metabolic changes and anti-tumor effects of a ketogenic diet combined with anti-angiogenic therapy in a glioblastoma mouse model.2021

    • Author(s)
      Maeyama M, Tanaka K, Nishihara M, Irino Y, Shinohara M, Nagashima H, Tanaka H, Nakamizo S, Hashiguchi M, Fujita Y, Kohta M, Kohmura E, Sasayama T.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11(1) Pages: 79

    • DOI

      10.1038/s41598-020-79465-x.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Histopathologic and Radiologic Features of T2-FLAIR Mismatch Sign in IDH-Mutant 1p/19q Non-codeleted Astrocytomas.2021

    • Author(s)
      Fujita Y, Nagashima H, Tanaka K, Hashiguchi M, Hirose T, Itoh T, Sasayama T.
    • Journal Title

      World Neurosurgery

      Volume: 149 Pages: 253-260

    • DOI

      10.1016/j.wneu.2021.02.042.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lactate Reprograms Energy and Lipid Metabolism in Glucose-Deprived Oxidative Glioma Stem Cells.2021

    • Author(s)
      Minami N, Tanaka K, Sasayama T, Kohmura E, Saya H, Sampetrean O.
    • Journal Title

      Metabolites.

      Volume: 11(5) Pages: 325

    • DOI

      10.3390/metabo11050325.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 言語野および運動野近傍の神経膠腫に対する覚醒下手術の現状と問題点2021

    • Author(s)
      田中一寛、長嶋宏明、藤田祐一、岩橋洋文、藤本陽介、岡田雅子、溝渕知司、篠山隆司
    • Organizer
      第80回日本脳神経外科学会総会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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