2023 Fiscal Year Annual Research Report
Combination therapy with epigenetic modulators hydralazine and sodium valproate as a novel therapeutic strategy for osteosarcoma.
| Project/Area Number |
20K09444
|
|---|
| Research Institution | Hyogo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
麸谷 博之 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30248140)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山根木 康嗣 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00434944)
西浦 弘志 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90284760)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 骨肉腫 / 転移 / 血管新生 / 血行性転移抑制 / エピジェネティック試薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
骨肉腫の最大の予後不良因子である肺転移を抑制するには、腫瘍新生血管形成を抑制することが重要である。当初、エピジェネティック試薬であるヒストン脱アセチル化阻害剤(バルプロン酸、VPA)とラパマイシン標的蛋白質阻害剤(ラパマイシン、Rapa)の併用療法で、Semaphorin/Neuropilin/Plexinを介する血管新生抑制機構を亢進させて、骨肉腫の増殖と肺転移の抑制効果を検討した。これの薬剤をヒト骨肉腫細胞株(OS)およびヒト毛細血管内皮細胞(HMVE)に作用させて、以下のことを証明した。1）VPAによってOSおよびHMVEにSemaphorin 3A (SEMA3A)、そのレセプターであるNeuropilin 1 (NRP1)とPlexin A1(PLXNA1)の遺伝子および蛋白の発現が増加した。一方、Rapa作用群では変化しなかった。２）VPAの効果でSEMA3A、NRP1、PLXNA1に発現の亢進を認めた。３）VPA作用OSおよびHMVE培養液中の可溶性SEMA3Aが増加した。4）SEMA3A強発現OS(OvEX3A OS)を作成した。VPA作用およびOvEX3A OS培養液でHMVEを培養すると、管腔形成を有意に阻害した。5）OvEX3A OSの増殖能はOSに比較して有意に抑制されていた。以上、VPAはSEMA3Aとそのレセプターの発現を亢進させて、腫瘍血管新生と骨肉腫細胞増殖を抑制することを証明した。一方、Rapaはこれらの効果を認めなかった。次の候補試薬としてDNAメチル化阻害剤である5-アザシチジン(5AZa)に注目した。SEMA familyのpromoter領域の配列で、SEMA3FにCpG領域が存在する事を突き止めた。5AZaによってSEMA3Fの発現が著しく亢進していた。以上、NSEMA3Fには5AzaとVPAの併用が有効であることを証明した。
|
