ITAMモチーフとStat1による破骨細胞制御

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09461
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 藤本 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00433003)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮本 健史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70383768)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 破骨細胞

Outline of Annual Research Achievements

整形外科などの手術で使用したインプラントなどのゆるみの原因として、インプラント周囲に起こる骨吸収が問題となる。インプラント周囲で骨吸収を担う破骨細胞に対し、全身性疾患としての骨粗鬆症に対する治療薬では制御が困難であり、インプラント設置後に続いて起こる局所の骨吸収を制御し、ゆるみを緩和する薬剤の開発が必要であるが、その治療標的は明らかになっていない。破骨細胞の分化を促進する因子として、macrophage colony stimulating factor (M-CSF)とreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)に加え、Immuno-tyrosine based activation motif (ITAM)受容体を介した共刺激が重要であることが知られている。ITAM受容体のうち、Fc受容体 common gamma subunit（FcRγ）とDNAX-activating protein 12（DAP12）はすでに破骨細胞分化に必須の役割を担うことが知られており、カルシウム濃度の振動（以下, カルシウムオシレーション）を介して破骨細胞分化のマスター転写因子であるnuclear factor of activated T cells 1 (NFATc1)の発現と活性化を上昇により破骨細胞分化を促進させること、これらのダブルノックアウトマウスでは、破骨細胞分化が著しく抑制されることが知られている。我々は免疫チェックポイント受容体の１つであるcytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)に対してCD80/86と結合することで競合阻害するCTLA4-FcがM-CSFとRANKLによる破骨細胞分化を直接抑制すること、この際、FcRγを介していることを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請者らは、cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)がFcRγを介して破骨細胞分化を直接抑制すること、この際、カルシウムオシレーション制御を介して分化をコントロールすることを明らかにした。CTLA4がFcRγと協調的な作用機構を有していることは、過去に報告がなく、新たな知見と考えている。さらに、破骨細胞分化を負に制御するシグナル分子であり転写因子でもあるsignal transducer and activator of transcription factor 1 (STAT1)も、DAP12とFcRγによるカルシウムオシレーション制御を介した破骨細胞分化制御の経路にある知見を得ている。これらの進捗状況から、研究が概ね順調に進行していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

現在、DAP12とFcRγのダブルノックアウトマウスに加えて、STAT1もノックアウトしたトリプルノックアウトマウスを樹立しており、すでに解析段階にある。DAP12とFcRγはM-CSFとRANKLによるカルシウムオシレーション制御からのNFATc1の活性化を介した破骨細胞分化に必須であり、これらのダブルノックアウトマウスでは破骨細胞分化が強力に抑制され、骨量が増加する。一方で、STAT1は破骨細胞分化を負に制御しており、そのノックアウトでは破骨細胞分化が亢進する。現在、トリプルノックアウトマウスにおける破骨細胞や骨の表現型について検証を進めているところである。

Research Products

• [Journal Article] Objective characterization of hip pain levels during walking by combining quantitative electroencephalography with machine learning (2021)
  • Author(s): Kimura A, Mitsukura Y, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82696-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • Author(s): Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 542 Pages: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • Author(s): Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 534 Pages: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • Author(s): Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • Journal Title: Bone Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meningeal Melanocytoma Occurring at Epidural Region of the Cervical Spine (2020)
  • Author(s): Tateyama M, Fujimoto T, Nakamura T, Miyamoto T
  • Journal Title: Spine Surg Relat Re Volume: 4 Pages: 377-379
  • DOI: 10.22603/ssrr.2020-0027. eCollection 2020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apolipoprotein AI amyloid deposits in the ligamentum flavum in patients with lumbar spinal canal stenosis (2020)
  • Author(s): Tasaki M, Okada M, Yanagisawa A, Nomura T, Matsushita H, Ueda A, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Nakamura T, Miyamoto T, Obayashi K, Ando Y, Ueda M
  • Journal Title: Amyloid Volume: - Pages: 1-6
  • DOI: 10.1080/13506129.2020.1858404
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Scx+/Sox9+ cells as potential progenitor cells for postnatal supraspinatus enthesis formation and healing after injury in mice (2020)
  • Author(s): Ideo K, Tokunaga T, Shukunami C, Takimoto A, Yoshimoto Y, Yonemitsu R, Karasugi T, Mizuta H, Hiraki Y, Miyamoto T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242286. eCollection 2020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • Author(s): Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • Author(s): Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • Author(s): Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 頚椎・頚胸椎移行部に発生した脊髄腫瘍における周術期合併症について (2020)
  • Author(s): 藤本徹、谷脇琢也、中村孝幸、杉村一樹、宮本健史
  • Organizer: 第140回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • Invited