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2021 Fiscal Year Research-status Report

転写因子を標的としたグリオスタチン制御により新規関節リウマチ治療を開発する

Research Project

Project/Area Number 20K09465
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

永谷 祐子  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90291583)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 浅井 清文  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70212462) [Withdrawn]
川口 洋平  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90766734)
野崎 正浩  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00509309)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsgliostatin / thymidine phosphorylase / rheumatoid arthritis / synoviocytes / janus kinase / interferon gamma
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性のRA患者へグリオスタチンを標的とした新たな治療薬を開発することである。これまでの臨床研究にてTNF阻害 薬、IL-6阻害剤、Janus kinase (JAK) 阻害剤治療中患者の血清中グリオスタチン濃度の推移を観察すると、これら既存の治療薬 に対して寛解導入できた症例で は血清中グリオスタチン濃度が、低下したが、不応性の患者では血清中グリオスタチン濃度は高濃度で推移することがわかっている。またRAにおいては血清のグ リオスタチンは滑膜にて産生される。RA関節液中のグリオスタチン濃度は変形性膝関節症患者の数十倍から数百倍におよびこのグリオスタチンを制御するには抗体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考え、グリオスタチンを標的とした治療法の開発を試みる。 申請者らはグリオスタチンプロモーターを組み込んだvectorを作製し、 線維芽細胞様滑膜細胞 (FLSs) に導入しグリオスタチン プロモーター活性を測定した。 グリオスタチンプロモーターにはSp1結合部位が7か所あり、Sp1阻害剤であるmithramycin (MIT) にてプロモーター活性が抑制されることを確認した。またグリオスタチンプロモーターにはSTAT1の結合部位であるISRE、 GASがあり、同部位を標的にした活性抑制可能な因子の探索を試みた。グリオスタチンはinterferon gamma刺激にても誘導されたことからISRE、 GASは治療標的となりうることが示唆された。今回はさらにグリオスタチンの発現がSTATのリン酸化がどのように関連しているのかを明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ヤヌスキナーゼ阻害薬のひとつであるバリシチニブにより、グリオスタチン産生抑制がかかることを見出した。その過程において、滑膜細胞におけるインターフェロンガンマの作用の一端を解明できた。
関節リウマチ患者の人工膝関節置換術症例の減少によりRA滑膜組織の入手量がやや減少した。これにより実験に用いる細胞数が予定より少なく、スケジュール通りに実験を進行させることが困難を極めていることはたしかである。またコロナ対策により実験実施時間の確保に難渋している。

Strategy for Future Research Activity

グリオスタチンのシグナル伝達阻害因子を探索中であるが、mithramycinは有力候補である。しかしその細胞毒性により組織障害性が強いため、より毒性の低い mithramycin analogueが開発されている。本試薬の入手を企画している。 またJAK/STAT系の阻害によりグリオスタチンの抑制がかかることから、STATの抑制を目的とした薬剤も検討する予定である。候補の薬剤は数種類あり、それぞれ検討予定である。

Causes of Carryover

コロナの影響にて、学会がweb参加となり、旅費の使用が不必要となった。また実験に必要なELISA plateの購入が年度内に執行できなかった。次年度には入手できる予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2021

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] An Analysis of the Femoral Drilling Angle to Avoid Tunnel Collision during Double-Bundle Anterior Cruciate Ligament and Anterolateral Ligament Reconstruction on the Knee2021

    • Author(s)
      Kawanishi Yusuke、Kobayashi Makoto、Yasuma Sanshiro、Fukushima Hiroaki、Kato Jiro、Murase Atsunori、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Nozaki Masahiro
    • Journal Title

      The Journal of Knee Surgery

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1055/s-0041-1736196

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Is Involved in Interleukin-6 Secretion from Human Ligamentum Flavum?Derived Cells Stimulated by Tumor Necrosis Factor-α2021

    • Author(s)
      Yagi Kiyoshi、Goto Yuta、Kato Kenji、Suzuki Nobuyuki、Kondo Akira、Waseda Yuya、Mizutani Jun、Kawaguchi Yohei、Joyo Yuji、Waguri-Nagaya Yuko、Murakami Hideki
    • Journal Title

      Asian Spine Journal

      Volume: 15 Pages: 713~720

    • DOI

      10.31616/asj.2020.0425

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: A new potential serum biomarker of rheumatoid arthritis2021

    • Author(s)
      Oguri, Y, Kawaguchi Y, Tatematsu N, Joyo Y, Mizuguchi K, Yonezu H, Okamoto H, Nozaki M, Kobayashi M, Kuroyanagi G, Aiba H, Asai K, Inoue K, Murakami H, Waguri-Nagaya Y
    • Journal Title

      Medical Mass Spectrometry

      Volume: 5 Pages: 1-10

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anterolateral ligament reconstruction in addition to primary double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction for grade 3 pivot shift improves residual knee instability during surgery2021

    • Author(s)
      Kawanishi Yusuke、Kobayashi Makoto、Yasuma Sanshiro、Fukushima Hiroaki、Kato Jiro、Murase Atsunori、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Nozaki Masahiro
    • Journal Title

      Journal of Experimental Orthopaedics

      Volume: 8 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s40634-021-00369-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Impact of social support on severity of depressive symptoms by remission status in patients with rheumatoid arthritis2021

    • Author(s)
      Yasuoka Mikako、Kojima Toshihisa、Waguri-Nagaya Yuko、Saito Tami、Takahashi Nobunori、Asai Shuji、Sobue Yasumori、Nishiume Tsuyoshi、Suzuki Mochihito、Mitsui Hiroto、Kawaguchi Yohei、Kuroyanagi Gen、Kamiji Koto、Watanabe Miki、Suzuki Sadao、Kondo Katsunori、Ojima Toshiyuki、Kojima Masayo
    • Journal Title

      Modern Rheumatology

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1093/mr/roab001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Comparison of frailty associated factors between older adult patients with rheumatoid arthritis and community dwellers2021

    • Author(s)
      Ozeki Sae、Takeuchi Kenji、Yasuoka Mikako、Kamiji Koto、Kojima Toshihisa、Waguri-Nagaya Yuko、Ojima Toshiyuki、Kondo Katsunori、Wakai Kenji、Kojima Masayo
    • Journal Title

      Archives of Gerontology and Geriatrics

      Volume: 96 Pages: 104455~104455

    • DOI

      10.1016/j.archger.2021.104455

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Three-dimensional spheroid culture induces apical-basal polarity and the original characteristics of immortalized human renal proximal tubule epithelial cells2021

    • Author(s)
      Mizuguchi Ken、Aoki Hiromasa、Aoyama Mineyoshi、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Ohte Nobuyuki、Asai Kiyofumi
    • Journal Title

      Experimental Cell Research

      Volume: 404 Pages: 112630~112630

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2021.112630

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Diagnosis of medial meniscal ramp lesion is difficult by pre-operative magnetic resonance imaging evaluation and needs a methodical arthroscopic exploration2021

    • Author(s)
      Yasuma Sanshiro、Kobayashi Makoto、Kawanishi Yusuke、Fukushima Hiroaki、Kato Jiro、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Nozaki Masahiro
    • Journal Title

      Journal of Orthopaedic Science

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.jos.2021.07.020

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Inducible Nitric Oxide Synthase Pathway Promotes Osteoclastogenesis under Hypoxic Culture Conditions2021

    • Author(s)
      Kondo Takao、Otsuka Yuto、Aoki Hiromasa、Goto Yoh、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Miyazawa Ken、Goto Shigemi、Aoyama Mineyoshi
    • Journal Title

      The American Journal of Pathology

      Volume: 191 Pages: 2072~2079

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2021.08.014

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] CXCR4+CD45-細胞は低酸素条件において破骨細胞の形成を支える2021

    • Author(s)
      大塚勇斗,後藤洋,関谷健夫,青木啓将,永谷祐子,宮澤健,後藤滋己,青山峰芳
    • Organizer
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会, 第98回日本生理学会大会
  • [Presentation] Interventional radiologyによる治療が難渋した腸腰筋血腫の2例2021

    • Author(s)
      白神宗男,加藤桜子,村上純香,野田陽平,宇佐美琢也,福田俊嗣,上用祐士,安間三四郎,南谷千帆,千田博也,永谷祐子.
    • Organizer
      第136回中部整形外科災害外科学会・学術集会
  • [Presentation] WoCBAにおけるRA治療継続の重要性 高度膝外反変形を呈したムチランス型RAの一例2021

    • Author(s)
      村上純香, 上用祐士, 永谷祐子
    • Organizer
      第50回日本リウマチの外科学会
  • [Presentation] 前足部術後に趾尖部壊死をきたした症例の治療経験2021

    • Author(s)
      上用祐士, 村上純香, 永谷祐子
    • Organizer
      第50回日本リウマチの外科学会
  • [Presentation] 関節リウマチ患者における医療への満足度に関わる因子の検討2021

    • Author(s)
      紀平大介, 小嶋雅代,安岡実佳子,永谷祐子, 高橋伸典,浅井秀司,寺部健哉, 西梅剛,鈴木望人,横田 裕, 大橋 禎史,小嶋 俊久
    • Organizer
      第32回中部リウマチ学会
  • [Presentation] 関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞においてIL-6によるグリオスタチン発現はトシリズマブにより抑制される2021

    • Author(s)
      米津大貴, 永谷祐子
    • Organizer
      第36回日本整形外科学会基礎学術集会
  • [Presentation] 最新の薬物治療下での関節リウマチの手術とチーム医療. アンメットニーズに応えるための手術とリハビリテーション2021

    • Author(s)
      永谷祐子
    • Organizer
      第35回日本臨床リウマチ学会
  • [Presentation] 人工膝関節全置換術における膝蓋大腿関節圧の術中評価 -外側支帯解離術が与える影響2021

    • Author(s)
      安間三四郎, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 村上純香, 野田陽平, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 千田博也, 永谷祐子
    • Organizer
      第52回日本人工関節学会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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