2022 Fiscal Year Research-status Report
転写因子を標的としたグリオスタチン制御により新規関節リウマチ治療を開発する
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20K09465
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
永谷 祐子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90291583)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅井 清文 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70212462) [Withdrawn]
川口 洋平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90766734)
野崎 正浩 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00509309)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | gliostatin / 関節リウマチ / 滑膜細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性のRA患者へグリオスタチンを標的とした新たな治療薬を開発することである。これまでの臨床研究にてTNF阻害 薬、IL-6阻害剤、Janus kinase (JAK) 阻害剤治療中患者の血清中グリオスタチン濃度の推移を観察すると、これら既存の治療薬 に対して寛解導入できた症例では血清中グリオスタチン濃度が低下したが、不応性の患者では血清中グリオスタチン濃度は高濃度で推移することがわかっている。またRAにおいては血清のグリオスタチンは滑膜にて産生される。RA関節液中のグリオスタチン濃度は変形性膝関節症患者の数十倍から数百倍におよびこのグリオスタチンを制御するには抗 体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考え、グリオスタチンを標的とした治療法の開発を試ていみる。 申請者らはグリオスタチンプロモーターを組み 込んだvectorを作製し、 線維芽細胞様滑膜細胞 (FLSs) に導入しグリオスタチン プロモーター活性を測定した。 グリオスタチンプロモーターにはSp1結合部位 が7か所あり、Sp1阻害剤であるmithramycin (MIT) にてプロモーター活性が抑制されることを確認した。またグリオスタチンプロモーターにはSTAT1の結合部位 であるISRE、 GASがあり、同部位を標的にした活性抑制可能な因子の探索を試みた。グリオスタチンはinterferon gamma刺激にても誘導されたことからISRE、 GASは治療標的となりうることが示唆された。今回はさらにグリオスタチンの発現がSTATのリン酸化がどのように関連しているのかを明らかにする。今年度この研究の一部を論文化した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヤヌスキナーゼ阻害薬のひとつであるバリシチニブにより、グリオスタチン産生抑制がかかることを見出した。その過程において、滑膜細胞におけるインター フェロンガンマの作用の一端を解明できた。 関節リウマチ患者の人工膝関節置換術症例の減少によりRA滑膜組織の入手量がやや減少した。これにより実験に用いる細胞数が予定より少なく、スケジュール通 りに実験を進行させることが困難を極めていることはたしかである。またコロナ対策により実験実施時間の確保に難渋した。国際学会での発表ができていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
グリオスタチンのシグナル伝達阻害因子を探索中であるが、mithramycinは最有力候補である。しかしその細胞毒性により組織障害性が強いため、より毒性の低い mithramycin analogueが開発されている。本試薬の入手を企画しているが、いまのところ入手困難である。 またJAK/STAT系の阻害によりグリオスタチンの抑制がかかることから、STATの抑制を目的とした薬剤も検討する予定である。候補の薬剤は数種類あり、それぞれ検討予定である。
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| Causes of Carryover |
参加を予定してい海外の学会発表や研究会などへの参加を社会情勢を考慮して見送った。また実験に必要なELISA plateの購入が、商品搬送遅滞のため年度内に入手できなかったため。
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[Presentation] 人工膝関節全置換術における膝蓋大腿関節圧の術中評価 -外側支帯解離術が与える影響2022
Author(s)
安間三四郎, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 村上純香, 野田陽平, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 千田博也, 永谷祐子.
Organizer
第52回日本人工関節学会
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[Presentation] 人工膝関節全置換術における膝蓋大腿関節圧の術中評価 -外側支帯解離術が与える影響-2022
Author(s)
安間三四郎, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 村上純香, 野田陽平, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 千田博也, 永谷祐子.
Organizer
第59回日本整形外科学会学術総会.
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[Presentation] 人工膝関節全置換術におけるコンポーネントの設置位置が膝蓋大腿関節圧に与える影響.2022
Author(s)
安間三四郎, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 福田俊嗣, 近藤凌平, 渡邊創一朗, 服部勇介, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 永谷祐子.
Organizer
第50回日本関節病学会
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