2020 Fiscal Year Research-status Report
腱板断裂に伴う筋脂肪浸潤メカニズムの解明と抑制法の開発
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20K09488
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
松村 昇 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70383859)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肩腱板断裂 / 筋変性 / 筋内脂肪浸潤 / 筋変性予防 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪浸潤や筋萎縮を伴う筋変性は加齢や外傷などによって生じうるが、その機序に関しては未だ不明な点が多い。肩腱板は人体の中で最も高率に腱の断裂が生じる部位であり、慢性的な腱板断裂に筋変性を合併することが知られている。PDGFRα陽性間葉系前駆細胞が起源とされる腱板構成筋の筋脂肪浸潤は腱板断裂後の不可逆的な変化とされており、その予防および抑制が臨床的に重要な課題となる。本研究の目標は、腱板断裂後筋変性を再現し得る動物モデルを確立した上で筋変性機序を解明し、その抑制・予防法を確立することである。
我々はPDGFRα陽性間葉系前駆細胞の脂肪分化を抑制し得る薬剤として、レチノイン酸受容体アゴニストが関わる細胞内シグナルに注目した。in vitroの予備実験で、3T3-L1細胞株とマウス骨格筋から単離したPDGFRα陽性間葉系前駆細胞を用いて、脂肪分化誘導後に遺伝子発現解析を行い、oil red O染色で組織学的評価を行ったところ、レチノイン酸受容体アゴニストの投与により3T3-L1細胞株・PDGFRα陽性間葉系前駆細胞ともに脂肪分化が抑制されることが確認された。また若齢マウスの腱板切離・脱神経を併用したモデルを用いたin vivo実験においても、レチノイン酸受容体アゴニストの経口投与を行うことにより、遺伝子発現解析および組織学的評価で筋脂肪浸潤を抑制する効果が示された。本研究成果を学会発表および論文投稿の形で報告している。
今後はより生理的な腱板断裂モデルを作成し、これに対してレチノイン酸受容体アゴニスト投与実験を行っていく。腱板断裂後筋脂肪浸潤の抑制効果、脂肪浸潤抑制の経時的変化、投薬量による差を評価し、ヒト腱板断裂における筋変性の抑制法の確立を目指していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね計画通りに進行している。現在までレチノイン酸受容体アゴニストによる筋脂肪浸潤の抑制効果が明らかとなり、その一連の成果を学会発表および論文投稿の形で報告している。また筋変性に関する加齢と時間経過の影響を調査しており、解析を行っている。筋変性機序解明とその抑制・予防法確立を目指して引き続き研究を進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
腱板断裂後筋脂肪浸潤に関する動物モデルを用いた過去の研究は散見されるが、いずれも腱板切除のみでは脂肪浸潤が効率的に誘導されず肩甲上神経の脱神経の併用が必要であり、また筋変成の評価として脂肪浸潤のみを評価し線維化などによる筋組織の可塑性へ与える影響を評価できていなかった。我々はヒトにおける生理的な筋変性を再現するため、12週齢の若齢マウスと50～60週齢の加齢マウスを用い、脱神経を行わず腱板切離のみを行ったところ脂肪関連遺伝子の発現が加齢マウスで有意に上昇することが確認された。また処置後のPerilipinの免疫染色による組織像において、偽処置のみのコントロールおよび若齢マウスの腱板断裂モデルと比べて、加齢マウスの腱板断裂モデルでは有意に脂肪浸潤が生じており、さらに脂肪浸潤が生じている同部位にコラーゲン1陽性の線維化領域の拡大も認められた。筋変性機序解明を目的とした遺伝子解析、組織学的解析、ウエスタン・ブロット法による解析をさらに進めており、筋変性における加齢と時間経過の影響を調査した上で、より生理的な肩腱板断裂モデルを作成していく予定である。
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| Causes of Carryover |
さらなる解析を行うための設備備品費および消耗品として使用を予定していたが、COVID-19の大流行の影響により次に計画していた解析がまだ開始できていない。また学会も軒並み中止や延期となっており、昨年度は旅費を必要としなかった。次年度に計画している解析を行うための設備備品費および消耗品、成果の発表のための旅費、論文作成、投稿、掲載料などに必要な経費として使用する予定である。
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Research Products
(2 results)
