2021 Fiscal Year Research-status Report
テネイシンC・シンデカン4・フィブロネクチンの軟骨に対する作用とシグナル伝達機構
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20K09500
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
長谷川 正裕 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (40308664)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 恭子 (今中恭子) 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00242967)
須藤 啓広 三重大学, 医学系研究科, 教授 (60196904)
吉田 利通 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (80166959)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 関節軟骨 / 変形性関節症 / シンデカン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シンデカン4は膜貫通型ヘパラン硫酸プロテオグリカンであり、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインで構成されている。細胞外ドメインにはヘパラン硫酸鎖を持ち、細胞外マトリックスと相互作用する。変形性関節症（OA）において、シンデカン4の細胞外ドメインはmatrix metalloproteinase (MMP)等によりコアタンパク部で切断(shedding)されて関節液内に放出される。放出されたシンデカン4の細胞外ドメインは、細胞表面シンデカンと同じリガンドとの結合活性を持ち、タンパク質分解と成長因子活性のバランスを維持する。軟骨に対するシンデカン4細胞外ドメインの作用を評価した。培養OA軟骨にシンデカン4を添加し、遺伝子発現量をreal time PCRにて評価した。TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinase)3が、Control群と比べてシンデカン4添加群で有意に増加していた。ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)5、MMP13が、シンデカン4添加群で有意に減少していた。膝靱帯切離によるOA model mouseの膝関節にシンデカン4を関節注射する群、ControlとしてPBSを注射する群を作製した。2,4,6,8,12週で屠殺し、組織学的検討を行ったところ、サフラニンOの染色性は術後６週においてContorolで低下したが、シンデカン４投与例では保たれていた。Mankin Score、OARSI scoreを用いて軟骨変性の程度を評価すると、2,4,12週時点ではControlとシンデカン4投与例の比較で、有意差を認めなかったが、6,8週時点ではシンデカン4投与例の方が有意にScoreが低かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
In vitroで、軟骨に対するanabolic factorの発現増加、catabolic factorの発現低下を認め、OA model mouseの膝関節にシンデカン4を関節内投与したin vivo実験結果より、シンデカン４は、軟骨変性抑制効果を持つ可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
シンデカン４は細胞外マトリックスであるフィブロネクチンと結合することが知られているため、フィブロネクチンの軟骨に対する作用を検討し、シンデカン４とフィブロネクチンの相互作用があるかどうかを評価する。シンデカン4、フィブロネクチンが変形性関節症の予防・治療により有効であるかを検討する。
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