変異SETD2の機能喪失メカニズムの解析と腎癌に対する免疫療法への応用

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09550
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 稲元 輝生 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20330087)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 転移性腎癌

Outline of Annual Research Achievements

腎癌、特にccRCCで遺伝学的な全容解明がなされた今、次に大切なことは実臨床でこれら遺伝子をどのように生かせるかに尽きる。そのきっかけをつかむために、①ccRCCで特に高い頻度で変異を来す遺伝子のパネルと②ICI治療を受けた患者で治療抵抗性を予測し得た遺伝子変異のパネルを照らし合わせ、③解析可能な複数のデータベースを包括してccRCC生存を最も予測する遺伝子を絞り、機能を解析する手順を取る。腎癌、特にaRCCでのICI治療を受けた患者での治療抵抗群の遺伝子変異同定からその機能解析まで証明した論文は現状で１報のみある（Science 2018； 359:801）。３５例のICI治療を施行されたccRCCの患者組織で全エクソーム解析がなされ、ICI治療の抵抗性を司る遺伝子が同定された (Science 2018； 359:801）。我々は同コホートを見直し、10%以上の頻度で遺伝子変異を来す上位の遺伝子（VHL；71.40%、PBRM1；57.10%、SETD2；42.90%、KDM5C；20.00%、TTN；17.10%、CACNA1I；17.10%、BAP1；14.30%、DYNC1I1；11.40%、MTOR；11.40%）に関して1744人（1813検体）のccRCCデータベースを包括的に解析して、遺伝子変異体がccRCC患者の生存に与えるインパクトを評価した。すると、腎癌での体性変異が最も患者生存に与えるインパクトはSETD2が最も高かった。このように、ｃｃRCCの遺伝学的背景の解析から、変異の頻度・生存に与える重要度がともに高く、さらにICIの治療効果も予測する観点からターゲットを絞った方法に独自性があり、本研究を通してSETD2の免疫担当細胞側ではなく腫瘍細胞側で機能解析ができれば、腫瘍組織の表現型から将来、臨床の場で免疫療法の順序などを決定することに発展させることが可能と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Real-world effectiveness of nivolumab and subsequent therapy in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma (POST-NIVO study): 36-month follow-up results of a clinical chart review. (2023)
  • Author(s): Yonese J, Hinata N, Masui S, Nakai Y, Shirotake S, Takeuchi A, Inamoto T, Nozawa M, Ueda K, Etsunaga T, Osawa T, Uemura M, Kimura G, Numakura K, Yamana K, Miyake H, Fukasawa S, Morishima N, Ito H, Uemura H.
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 30 Pages: 762-771
  • DOI: 10.1111/iju.15206.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Share Serum C-reactive Protein Level Predicts Overall Survival for Clear Cell and Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated with Ipilimumab plus Nivolumab. (2023)
  • Author(s): Yano Y, Ohno T, Komura K, Fukuokaya W, Uchimoto T, Adachi T, Hirasawa Y, Hashimoto T, Yoshizawa A, Yamazaki S, Tokushige S, Nishimura K, Tsujino T, Nakamori K, Yamamoto S, Iwatani K, Urabe F, Mori K, Yanagisawa T, Tsuduki S, Takahara K, Inamoto T, Miki J, Kimura T, Ohno Y, Shiroki R, Azuma H.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 14 Pages: 5659-5669
  • DOI: 10.3390/cancers14225659.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] BLOOD PRESSURE LEVELS DEPENDING ON THE DIFFERENCES IN THE LEVELS OF SALT INTAKE IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS (2023)
  • Author(s): Hirano H, Maenosono R,Fujiwara Y, Taniguchi S,Uehara H,Nomi H,Komura K, Ibuki N,Inamoto T, Azuma H.
  • Organizer: Transplantation Science Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The association between outcome and malnutrition score in hemodialysis associated renal cancer patients. (2023)
  • Author(s): Maenosono R, Okabe T, Shinmyo T, Hanamori T, Goji K, Tsujino T, Uehara H, Komura K, Hirano H, Nomi H, Inamoto T, Azuma H.
  • Organizer: The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society
  • Int'l Joint Research