難治性膀胱痛症候群の病態分類と重症度を評価可能する尿中バイオマーカーの確立

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09571
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 川守田 直樹 東北大学, 大学病院, 講師 (00617524)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 明宏 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70344661) ; 佐竹 洋平 東北大学, 大学病院, 助教 (70783984) ; 方山 博路 東北大学, 大学病院, 助教 (90466558)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 慢性骨盤痛症候群 / 膀胱虚血

Outline of Annual Research Achievements

膀胱部に強い持続痛がありながら、尿路に感染や炎症所見を認めない、原因不明・難治性の慢性骨盤痛症候群や骨盤痛症候群は、これまでの検査では、同様な
症状を呈する、子宮内膜症に不随する膀胱症状や、薬剤性の膀胱炎と鑑別が困難であり治療に難渋している。
われわれの研究室では、子宮内膜症のラット病態モデルを用いて、骨盤腔の子宮内膜症が、膀胱に炎症を惹起する尿路感染や、膀胱腫瘍等が無いにも関わらず、膀胱を支配する骨盤神経叢の知覚を過敏にすることにより（骨盤神経クロストーク）症状を引き起こすことを見出した。さらに、そのメディエーターの1つとして、膀胱粘膜の温度感受性チャネル（TRPA1）が過剰発現していることを報告した。また、膀胱の血流障害や、殺細胞性抗がん剤代謝物による膀胱の化学的障害は、膀胱知覚過敏・疼痛などの症状を引き起こすことや、その病態が、複数のメディエーターの関連とともに、動物実験モデルを用いて明らかにされてきた。
よって、現在病態分類が困難なこれらの疾患の鑑別のため、尿中代謝物に着目し複数の代謝物をグループ化・スコア化することにより、病態分類可能なツールを作成することを目的として本研究を開始した。
尿中代謝物は、膀胱の組織内の遺伝子、代謝物に比して微量であるため、まず膀胱組織で病態を特徴づけるメディエーターの探索を行った。病態モデルは、まず動物モデルとして確立ている、膀胱虚血モデルを用いた。膀胱虚血モデルにおいては膀胱粘膜での可用性グアニルシクラーゼの他,炎症性ケモカインのCCL7,24の上昇、神経発生に関与するメディエータの1つであるエフリン受容体epha7など複数の細胞反応に関与するメッセンジャーRNA（mRNA）の上昇を認めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

膀胱虚血モデル・子宮内膜症モデル・薬剤障害性膀胱炎モデルの各病態モデルラットに対して、これまでの報告を参考にしながら、尿中で検出可能なメディエーターの探索を試みたが、組織内と尿中の発現が相関せず、同定に至らなかった。尿中バイオマーカーの同定には、尿中での易検出性を考慮したうえで探索・測定が望ましいと思われた。しかしながら、尿中に析出するバイオマーカーのは微量なものも多く、まず膀胱組織内での変化を評価することが効率がいいと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

この2年間の研究より、各病態モデルでのバイオマーカーの探索には、まず膀胱粘膜組織での蛋白・遺伝子変化を評価する必要がある。そこで、子宮内膜症、薬剤性膀胱炎モデルの膀胱粘膜組織を用い、ｍRNAの網羅的解析により複数の候補に絞り込む。その後、膀胱虚血モデルの膀胱粘膜でのｍRNA・蛋白の変化をとらえ、そのバイオマーカー候補群の中から、尿中で測定可能なメディエーターを、他のモデルでも測定することにより、各モデルを特徴づける尿中マーカーの傾向を評価する。

Causes of Carryover

情報収集や成果報告のために予定していた学会参加・報告が新型コロナ感染症拡大の影響でオンライン開催となり、計上していた旅費の使用が少なかった。次年度の分子生物学的解析のための費用に充てる予定である。