前立腺癌の悪性度に関わる幹細胞マーカーSSEA-4の役割

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09581
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 須田 哲司 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40423347)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齋藤 誠一 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80235043)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / SSEA-4 / ST3GAL2

Outline of Annual Research Achievements

ホルモン療法に対して抵抗性となった前立腺癌である去勢抵抗性前立腺癌は種々の抗がん剤の適応により、治療成績が改善している。しかし、癌特異的生存期間は未だ短く、生存期間の延長に向けた新たなアプローチが必要である。
多能性幹細胞マーカーのStage-specific embryonic antigen-4(SSEA-4)は初期胚やES細胞に発現することが知られている。このSSEA-4は数種の癌において高発現し、薬剤耐性や高悪性度に関連することも報告されており、がん幹細胞マーカーとしての特徴が明らかになりつつある。これまでに我々は、SSEA-4が前立腺癌においても発現し、癌の浸潤や悪性度に関連することを明らかにしてきた。これらの結果から、SSEA-4を高発現する去勢抵抗性前立腺癌はがん幹細胞の性質を持ち、治療抵抗性を獲得している可能性がある。そこで、本研究では前立腺癌の悪性進展におけるSSEA-4の生物学的役割を明らかにすることを目的とし、本年度はSSEA-4により機能制御される分子の同定を試みた。
これまでに、SSEA-4を欠損した前立腺癌細胞株を樹立し、親株に対する網羅的な発現比較解析を行った。その結果、SSEA-4の欠失に伴って発現変化する分子群を明らかにすることが出来た。さらに、データーベースに基づくシグナルネットワークの解析から、これらの分子が関わるシグナルパスウェイも明らかとなった。現在、その分子の前立腺癌との関連性解析と機能解析を進めており、悪性進展におけるSSEA-4の役割を明らかにしつつある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

SSEA-4は糖鎖のため、SSEA-4を直接ターゲティングすることが出来ない。そのため、SSEA-4を合成する糖転移酵素ST3GAL2をノックアウトすることによってSSEA-4欠損前立腺癌細胞を樹立した。また、このSSEA-4欠損細胞株と親株のRNAを用いた網羅的な発現比較解析を行い、SSEA-4に関連する分子群を明らかにした。さらに、これらの分子群が関わるシグナルネットワークモデルも構築し、悪性進展に関わる分子の選定に向け、順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

今回の研究で明らかとなった、SSEA-4の欠失に伴って変化する分子の一部とそのシグナルパスウェイについては、現在解析を進めているが、この他にも多くの発現変化を伴う分子並びにパスウェイの関与が明らかになっている。そこで、引き続き関連分子の同定を進めると共に、より悪性進展ならびに未分化性に関わる蛋白を同定し、その生物学的機序の解明を進めていく。また、それらの分子の中から治療標的になり得る分子の同定とその有用性の評価を進めていく方策である。

Causes of Carryover

本年度は計画通りに実験が進んだため、研究費の使用も概ね計画通りである。残予算で購入可能な物品が限られるため、次年度の物品購入に充足する