2020 Fiscal Year Research-status Report
顆粒膜細胞障害に着目した子宮内膜症における卵胞発育障害の解明
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20K09615
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
中村 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40732681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩瀬 明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20362246)
後藤 真紀 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90378125)
大須賀 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30778296)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 子宮内膜症 / 卵胞発育 / 炎症 / 線維化 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮内膜症は排卵数や卵質の低下などを来たす不妊症の主要因の一つであるが、現行の内膜症治療薬は排卵を抑制するため、子宮内膜症合併不妊症を有する女性は、子宮内膜症治療か不妊治療の二者択一を迫られている。子宮内膜症の主病態は慢性的な炎症と線維化で、これらが悪循環を形成し卵胞発育を障害していると考えられているがその機序は解明されていない。本研究では、子宮内膜症による卵胞発育障害の機序を解明し、排卵抑制を来たさない新規子宮内膜症治療薬の開発を目的としている。
本年度は、卵胞発育過程における顆粒膜細胞障害を評価すべく、初の卵巣子宮内膜症モデルマウスの作製と評価を行い、論文発表した（Redox Biol 2020）。これまで、子宮内膜症モデルマウスは報告されているが、腹膜病変しか再現されなかった。我々が作製に成功した本モデルマウスは、卵巣子宮内膜症病変が隣接する卵胞に及ぼす影響の評価を可能にする、重要なモデルである。本モデルマウスでは異所性子宮内膜が、卵巣組織に侵入するように存在する像が見られ、産仔数の低下も認めた。卵巣組織を評価したところ、子宮内膜症病変をもつ卵巣では、間質に線維化と鉄沈着が見られた。卵胞顆粒膜細胞には酸化ストレス（脂質過酸化マーカー4HNEとDNAの酸化的損傷マーカー8-OHdGの発現上昇）が認められ、FSHR発現の低下が見られた。これらより、子宮内膜症では酸化ストレスを介して卵巣周囲組織の線維化と早期発育段階から卵胞顆粒膜細胞障害が起きていることが示された。
また、子宮内膜症発症における細胞接着因子FAKと炎症、線維化の関連について明らかにした。FAKが子宮内膜症における治療ターゲットとなる可能性が示され、FAK阻害剤が子宮内膜症の新規治療薬の候補となり得ることを示し、論文報告した（Reprod Sci 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本基盤研究C応募時に作製に成功した卵巣子宮内膜症モデルマウスを、本年度は作製方法を確立し、論文報告した。また、細胞接着因子FAKと炎症、線維化の関連についてまとめ、論文報告した。本モデルを用いて、子宮内膜症間質の線維化や鉄沈着と、子宮内膜症による卵胞発育及び妊孕性への影響を評価できた。現在、子宮内膜症間質における間質細胞の性質に着目し評価を進めている。さらに本モデルで確認された、酸化ストレスを受けた卵胞顆粒膜細胞がその後、機能面において及び卵胞発育過程においてどのように変化するかを評価することを進めている。子宮内膜症による卵胞発育障害の機序を解明する目的において、概ね計画通りに進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度報告した卵巣子宮内膜症モデルマウスや手術検体を用いて、まず子宮内膜症病変が周囲組織に及ぼす影響とその進行に関して調べる。具体的には、異所性子宮内膜症間質細胞と、正所性子宮内膜症間質細胞や子宮内膜症を持たない女性における正所性子宮内膜症間質細胞との違いに着目し、増殖・炎症などについて検討する。また、上記モデルマウスにおいて、酸化ストレスが卵胞顆粒膜細胞及び卵胞発育に及ぼす影響について、卵胞閉鎖との関連から検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナ感染流行により、研究活動が制限されたため次年度使用額が生じた。当該年度において予定していた、内膜症モデルマウスの作製を進め、卵巣組織における免疫組織染色を次年度に行う。マウスの購入と、免疫組織染色に必要な抗体の購入に使用する予定である。
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[Presentation] Novel established ovarian endometriosis mouse model appeared infertility accompanied with iron-induced oxidative stress on follicles2021
Author(s)
Hayashi Shotaro, Nakamura Tomoko, Miyake Natsuki, Sonehara Reina, Murakami Mayuko, Yoshita Sayako, Muraoka Ayako, Nakanishi Natsuki, Murase Tomohiko, Osuka Satoko, Goto Maki, Kajiyama Hiroaki
Organizer
第73回日本産科婦人科学会学術講演会
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[Presentation] Expressions and Effects of Phoenixin and Its Receptor GPR173 During the Human Menstrual Cycle2020
Author(s)
Xuan Phuoc Nguyen, Tomoko Nakamura, Satoko Osuka, Bayasula Bayasula, Ayako Muraoka, Shotaro Hayashi, Natsuki Nakanishi, Yukiyo Kasahara, Tomohiko Murase, Maki Goto, Akira Iwase, Fumitaka Kikkawa
Organizer
Society for Reproductive Investigation 67th Annual Scientific Meeting
Int'l Joint Research
