miR-622内包人工エクソソームによる卵巣癌の浸潤・転移と微小環境制御

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09643
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 寺井 義人 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (90278531)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 良輔 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (20866363) ; 谷野 裕一 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (50285392) ; 長又 哲史 神戸大学, 医学研究科, 助教 (50816642) ; 南 康博 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70229772) ; 遠藤 光晴 神戸大学, 医学研究科, 講師 (90436444) ; 鈴木 嘉穂 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (90726126) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 微小環境 / 浸潤・転移 / Ferroptosis

Outline of Annual Research Achievements

卵巣癌は早期から腹膜浸潤・転移を引き起こす予後の悪い癌であり、癌の進展の中心的な働きをするEMT現象をターゲットとし、より特異的で効果的な卵巣癌治療の開発基盤を構築することを目指し、卵巣癌細胞のみならずニッチを構成するCAFs及びTAM（M2-THP-1）にも注目し、卵巣癌における卵巣癌細胞やCAFs、TAMなどニッチ構成細胞群全体の制御を目指している。ここで、卵巣癌の耐性性に影響を与えている鉄硫黄クラスターを含む、低分子の酸性タンパク質でステロイドの生合成、その他のミトコンドリアのCYP450の反応に重要な役割を持つFerredoxin 1に注目した。白金製剤感受性株のA2780、OVK18および白金製剤耐性株のA2780cisを用いて、Ferredoxin 1がCisplatin耐性化に影響を与えるか機能解析を行い、卵巣癌のkey drugである白金製剤のCisplatinの感受性を高め、卵巣癌の進展の中心的な働きをするEMT現象への影響を卵巣癌のニッチを構成するCAFs及びTAM（M2-THP-1）への影響を解析し、卵巣癌における卵巣癌細胞やCAFs、TAMなどニッチ構成細胞群全体の制御を目指している。今回の実験では、様々な癌の制御に大きく関与するFerroptosis(鉄依存性細胞死)との関連についての研究を行い、siRNAを用いてFerredoxin 1をknock downさせることでCisplatin耐性を解除し、有意差をもってCisplatin感受性が高くなりFerroptosisを誘導できていることを確認した。さらに、増殖能、浸潤能への影響を調べている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

Ferredoxin 1をknock downさせることでCisplatin耐性を解除し、有意に感受性を回復できることをを確認し、さらに増殖能、浸潤能への影響を調べているが、それらがEMTやCAFs、TAMなどニッチ構成細胞群全体への影響の研究自体の進捗状況が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

FDX1がCisplatin耐性化に影響を与える機能解析を行い、卵巣癌のkey drugである白金製剤のCisplatinの感受性を高め、卵巣癌の進展の中心的な働きをするEMT現象への影響を卵巣癌のニッチを構成するCAFs及びTAM（M2-THP-1）への影響を解析し、マウスを用いた動物実験によりEMTへの影響を解析していく予定である。

Causes of Carryover

本年の研究進捗状況が遅れ、次年度に使用計画を遅らせたため。

Research Products

• [Journal Article] Methionine restriction breaks obligatory coupling of cell proliferation and death by an oncogene Src in Drosophila (2021)
  • Author(s): Nishida Hiroshi、Okada Morihiro、Yang Lynna、Takano Tomomi、Tabata Sho、Soga Tomoyoshi、Ho Diana M、Chung Jongkyeong、Minami Yasuhiro、Yoo Sa Kan
  • Journal Title: eLife Volume: 10 Pages: e59809. 1-26
  • DOI: 10.7554/eLife.59809
• [Journal Article] Oncogenic E6/E7 proteins drive proliferation and invasion of HPV-positive HNSCC cells through upregulation of Ror2 expression. (2021)
  • Author(s): Avincsal, M. O., Kamizaki, K.*, Jimbo, N., Shinomiya, H., Nibu, K-I., Nishita, M., and Minami, Y.
  • Journal Title: Oncol. Rep Volume: 46 Pages: 148