Establishment of New DDS for anti-Angiogenesis in Uterine Carcinosarcoma Stem Cells

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09649
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 江本 精 国際医療福祉大学, 臨床医学研究センター, 教授 (80258540)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 血管新生 / がん幹細胞 / 子宮癌肉腫 / セラミックス微小球 / Azaspirene / ナノキャリア / VEGF

Outline of Annual Research Achievements

近年、血管新生阻害因子として注目されているAzaspireneは、VEGFが誘導するRaf-MEK-ERK経路の活性化を抑制することが判明している。そこで我々は、早稲田大学先進理工学部生命化学科との共同研究により、ヒト子宮癌肉腫のがん幹細胞が作り出すheterogenicな腫瘍血管に対して、ラセミ化させたAzaspireneが同天然体と同等以上の血管新生阻害作用を有することを報告した(Hirasawa S, Kanomata N, Emoto M. J Org Chem 2018)。
糸状菌Neosartorya sp.が生産するAzaspireneの血管新生抑制作用は、我々の予測以上に高度であった(Org Lett 2002)。そこで、ラセミ化させたAzaspireneの精製に初めて成功、その抗腫瘍効果を報告した(Anticancer Res 2015)が、現在さらなるAzaspireneの精製に努めている。
Azaspireneは、強力な血管新生因子であるVEGFが誘導するRaf-MEK-ERK経路の活性化を抑制することが判明しているため、本課題で希少な高度VEGF産生株であるヒト子宮癌肉腫FU-MMT-1株(Cancer 1992)を使用する意義は極めて高い。
更に、子宮癌肉腫のがん幹細胞が作り出すheterogenicな腫瘍血管に対して、ラセミ化させたAzaspireneが同天然体と同等以上の血管新生阻害作用を有することが判明したので(Org Chem 2018)、本年度ではセラミックス微小球DDSにAzaspireneが担持できるよう基礎研究を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

子宮癌肉腫の血管新生ターゲット遺伝子検索に関する課題：我々がこれまでに行った子宮癌肉腫血管新生のターゲット遺伝子探索で、子宮癌肉腫は低分化型を含めた子宮体癌と比較して、25種のmiRNAの発現量が上昇し、24種のmiRNAの発現量の低下が認められた。これらの予備的成果を踏まえて、子宮癌肉腫幹細胞と血管ニッチとのパスウェイが明らかになれば、そこを制御・破壊する新たな治療戦略が構築できる。現時点では、本腫瘍の幹細胞血管ニッチの遺伝子制御に関してのパスウェイ検索を進めているが、遺伝子発現の交雑性の評価に時間がかかっている。

Strategy for Future Research Activity

子宮癌肉腫(Carcinosarcoma)の血管新生ターゲット遺伝子検索の推進：課題は本腫瘍の幹細胞血管ニッチの遺伝子制御に関してのパスウェイ検索での遺伝子発現の交雑性である。
これまでmRNAレベルでの分析を行ってきたが、がん幹細胞遺伝子(Cancer stem cell gene)とミューラーン管遺伝子との交差を含めて、複数の解析レベルで子宮癌肉腫幹細胞と血管ニッチとのパスウェイを明らかにしていく。

Causes of Carryover

COVID-19ウィルスのパンデミックにより、移動および活動制限が余儀なくされた。それによって、学会参加や研究者間の交流が著明に減少する事態に陥った。ただ、一部の学会はオンライン（WEB)にて開催されたので、その費用は計上している。このような事態では、各々の研究機関におけるインターネット環境のさらなる充実を図るしかないことが改めて浮き彫りになった。