2023 Fiscal Year Research-status Report

Establishment of New DDS for anti-Angiogenesis in Uterine Carcinosarcoma Stem Cells

Research Project

Project/Area Number	20K09649
Research Institution	Fukuoka International University of Health and Welfare
Principal Investigator	江本精福岡国際医療福祉大学, 看護学部, 教授 (80258540)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2025-03-31
Keywords	がん血管新生 / がん幹細胞 / 子宮癌肉腫 / 腫瘍血管 / ナノキャリア / セラミックス微小球 / アザスピレン / ドラッグデリバリーシステム
Outline of Annual Research Achievements	分子標的治療はがん治療に部分的な標準的使用効果と難治性疾患に対する対応力を見せてはいるが、固形がんの多くは未だに特約された治療法は確立されておらず、がん死は多くの先進国で死因の第一位を占めている状況は揺るぎない。また、我が国では数種の悪性腫瘍の増加傾向（乳がん、大腸がん、子宮体がん、膵がんなど）に抑制の兆しは見えてない。近年、がん化学療法の大きなエポックとなったのは腫瘍が誘導する血管新生であり、一部のがん治療において血管新生阻害療法が標準的な選択肢となるに至った。本研究課題に至るまで、我々は多くの研究成果を報告してきた。特に本邦開発のフマジリン誘導体であるTNP-470はVEGFを抑制して血管新生阻害作用を発現することを数種の実験系で報告した(Emoto M. Cancer Sci 2007, 2010, 2011, 他)。さらに同物質と類似する糸状菌Neosartorya sp.が生産するAzaspireneの血管新生抑制作用は、我々の予測以上に高度であった(Org Lett 2002)ことを踏まえ、AzaspireneがVEGFが誘導するRaf-MEK-ERK経路の活性化を抑制することを発見した。そして、早稲田大学先進理工学部との共同研究により、ラセミ化させたAzaspireneの精製に初めて成功、その抗腫瘍効果を報告した(Anticancer Res 2015)。我々が樹立したヒト子宮癌肉腫FU-MMT-1のがん幹細胞が作り出す腫瘍血管に対して、ラセミ化させたAzaspireneが同天然体と同等以上の血管新生阻害作用を有することを報告した(J Org Chem 2018)。世界的にも希少な高度VEGF産生株であるヒト子宮癌肉腫FU-MMT-1株(Emoto M. Cancer 1992)に対してAzaspireneをを使用する意義は大きい。さらに、明治大学先端科学技術研究所との共同研究において、FU-MMT-1株がん幹細胞が作り出すheterogenicな腫瘍血管に対して、セラミックス微小球DDSにAzaspireneが担持できるよう基礎研究を行ってきた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 総括的に、世界の経済や科学文化交流を大きく停滞させた感染症パンデミックによるコロナ(COVID-19)禍が、本研究遂行においても長期間にわたる悪影響を与えたのは否めない。ここ数年間、研究者間の人的交流やプロダクツの情報交換的作業は停滞し、さらには物理的な研究補助員の維持・獲得が困難な状況にある。各論的には、これまでに行ってきた癌幹細胞的腫瘍である子宮癌肉腫の性状分析、とくに癌血管新生のターゲット遺伝子探索作業の停滞である。人体の腫瘍の中でも最も悪性度が高い腫瘍の一つである子宮癌肉腫は、低分化型を含めた子宮体癌と比較して、25種のmiRNAの発現量が上昇し、24種のmiRNAの発現量の低下が認められたことを本課題の分子生物学的前提事項とした。我々は子宮癌肉腫が癌幹細胞的腫瘍であることが証明したが（Choijamtsu B, Emoto M. Stem Cells 2011)、その増殖を誘導する血管新生の基盤は、VEGFとアンジオポエチンの高発現にある（Emoto M. Gynecol Oncol 2003)。これらの予備的成果を踏まえて、子宮癌肉腫幹細胞と血管ニッチとのパスウェイを明らかにすれば、同エリアを制御・破壊する新たな治療戦略が構築できるはずであり、それは他の難治性がんの治療戦略にも重要な情報を与える可能性を秘めている。現在、FU-MMT株を用いて、本腫瘍の幹細胞血管ニッチの遺伝子制御に関する精密なパスウェイ検索を進めているのだが、実験系によって予想以上に”ばらつき”があり、遺伝子発現の交雑性の評価に時間がかかっている状況である。また、培養系の維持にも不安定材料が内在し続けている。
Strategy for Future Research Activity	まずは、最近、不安定状態にあるFU-MMT系Stem Cell集団の選別（Choijamtsu B, Emoto M. Stem Cells 2011)とその培養系の維持に対する調整に力を入れる予定である。幹細胞マーカーの再選定も必要となってくる可能性もある。また、昨年度に引き続きFU-MMT　系株を用いた子宮癌肉腫の血管新生ターゲット遺伝子検索の推進を課題とする必要があり、総括的作業に入る準備段階としたい。我々が当初予想した以上に作業停滞となっているのは、本腫瘍の幹細胞血管ニッチの遺伝子制御に関してのパスウェイ検索での遺伝子発現の交雑性である。状況によっては、FU-MMT株での癌幹細胞集団の絞り込みを再検討する必要があると感じているが、実験系が肥大化してしまうという危険性もはらんでいる。コロナ禍のダメージが長引いている状況は否定できず、これまで交流を深めた他の施設との共同作業を復活させながら、複数の解析レベルでFU-MMT　系子宮癌肉腫幹細胞と血管ニッチとのパスウェイを明らかにしていく予定である。
Causes of Carryover	世界的パンデミックになった新コロナ（COVID-19)感染症およびその後遺症的影響により、実験補助の人的確保の障害、物品購入や共同研究の遂行が大きく停滞しているため、次年度繰越額が発生した次第である。また、癌幹細胞研究という実験系の複雑性と交雑性により、一種の研究的ハードルが内在することにより成果評価が停滞していることも一因である。次年度は研究補助員の人的確保や人的交流を再生させ、本課題に予定した研究項目の実践をより一層推進したいと考えている。