2020 Fiscal Year Research-status Report
New therapeutic strategies for miscarriage and preterm birth by regulation of innate immunity
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20K09679
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
根岸 靖幸 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50644580)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 慶充 日本医科大学, 医学部, 准教授 (40373013)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / 無菌性炎症 / 早産 / 流産 / アラーミン / マクロファージ / 樹状細胞 / NKT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最も多い産科合併症である流早産は病原体感染が主要な原因と考えられてきたが、近年感染が関与しない、いわゆる無菌性炎症による流早産がかなりの割合で存在することがわかってきた。これまで申請者は、病原体感染を伴わない流早産のメカニズムを検討し、自然免疫の過剰な活性化がこれらを引き起こす可能性を指摘してきた。本研究ではマウス実験を中心として無菌性流早産の更なるメカニズム解析を行うとともに、免疫学的手法を用いてその予防因子の検索を行う。そしてこれら因子のヒト胎盤中の免疫細胞に対する効果を検討する事により、臨床における「自然免疫制御による流早産治療」という新しい治療概念への足がかりを構築していくことを目的とする。
本研究期間において、申請者らは糖脂質α-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）投与によって誘導したマウス無菌性流産ではプロゲステロン製剤の予防投与が重要である知見を得た。一般にプロゲステロンはヒト切迫流産、切迫早産治療に使用されることが増えて来たもののその作用点は不明な点が多い。ここまでの本研究の結果は、プロゲステロンのターゲットが自然免疫系細胞（マクロファージ、樹状細胞、invariant natural killer T (iNKT)細胞）であり、その免疫活性および免疫刺激活性を抑制するという知見を得ている。さらにヒト検体を用いた研究では、絨毛膜羊膜炎を伴わない、これまで原因不明とされてきた早産胎盤には、上記の自然免疫系の異常活性化およびHigh-mobility group box-1（HMGB1）と呼ばれるアラーミン放出産生が亢進している知見をえており、マウス、ヒト両面から自然免疫系の異常活性化による無菌性炎症が流早産発症に深く関与することを見出している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
理由：本研究では、糖脂質α-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）投与によって誘導したマウス無菌性流産の解析を中心に行っている。プロゲステロンは近年、切迫流産、早産の治療に使用されることが多いものの、その作用点には不明な点が多い。本研究ではこのα-GalCer投与流産マウスにおいてプロゲステロンの予防投与が有効である知見を得た。具体的には、プロゲステロンによって樹状細胞、マクロファージなどの抗原提示細胞やNK細胞、NKT細胞などエフェクター細胞の活性および免疫刺激活性の抑制が起こる。この結果は、「プロゲステロンによるα-GC誘導性マウス流産の予防効果-新たな治療作用点を探る、第28回日本胎盤学会（2020/10）」で学会報告を行った。現在プロゲステロンの作用点の検索を進めるとともに論文作成の準備を行っている。
また、ヒト胎盤解析も行っている。その中で明らかな病原体感染を伴わない早産の陣痛、破水発症起点にはHigh-mobility group box-1 （HMGB1）よ呼ばれるアラーミン、マクロファージ、樹状細胞、invariant natural killer T (iNKT)細胞などの自然免疫系の異常活性がそのお要因であることを見出し、さらに不育症の治療薬として使用されるヘパリンは、このHMGB1の反応を阻害し得ることを見出し以下の論文にまとめた。
M. Kato, and Y. Negishi, et al.Inappropriate activation of invariant natural killer T cells and antigen-presenting cells with the elevation of HMGB1 in preterm births without acute chorioamnionitis. Am. J. Reprod. Immunol. 2020, e13330.
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| Strategy for Future Research Activity |
現在α-GalCer誘導性マウス無菌性流産について、プロゲステロンの作用点、その影響について引き続き検討していく。現在、抗原提示細胞のうち、ある特定の分画が細胞内プロゲステロンレセプターを発現している可能性を見出しており、実験を追加している。さらに自然免疫系に働きかけ、免疫抑制能を呈するホスホジエステラーゼ（PDE）4阻害薬についても流産防止効果がある可能性も検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
現在、本研究は予定通り進行しているが、マウスの流産モデルにおける解析の中で、新たな抗体の組み合わせ、測定すべきサイトカイン、細胞内転写因子の検索が今後追加・必要になる可能性があり、本年度は最小限、適材適所の試薬購入を行った。ゆえに次年度使用額が生じたものと考える。
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