2022 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病網膜症における自己免疫による神経障害を標的とした新規治療法の開発
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20K09788
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
村上 智昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (50549095)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大音 壮太郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (10511850)
池田 華子 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20372162)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 糖尿病網膜症 / 糖尿病黄斑浮腫 / 自己免疫 / 糖尿病黄斑虚血 / 橋渡し研究 / 微小小胞 / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は糖尿病網膜症におけるneurovascular unit障害として、糖尿病黄斑虚血と神経変性に着目して研究を進めた。糖尿病黄斑虚血において、血流障害の位置と視力の関連を評価すると、中心よりも傍中心、下方よりも上方の血流障害と視力低下との関連が強いことを見出し、論文にて報告した。また、糖尿病黄斑浮腫症例において、嚢胞様腔に分厚い壁状の構造であるhyperreflective walls in foveal cystoid spacesを新たに見出し、抗VEGF薬の投与回数が多く必要となる因子であることを見出し報告した。神経変性には神経細胞の細胞死とグリオーシスが重要であるが、後者に関する新たな知見が得られた可能性がある。
更に、網膜障害における自己免疫のメカニズムとして、自然免疫を強く刺激する物質として、細胞外ミトコンドリアに着目した。硝子体手術時に取得した硝子体サンプル中にも細胞外ミトコンドリアが存在することを、電子顕微鏡とPCRにて見出した。その定量的解析では、術前視力とは関連がなく、術後視力不良との関連しており、病態との関連が示唆される結果であったことを学会にて報告した。
細胞実験及び動物実験にて、細胞外ミトコンドリアが網膜色素上皮細胞のlysosomal cell deathを思わせる所見を呈する事、また、それは、単鎖オリゴDNAであるC151とA151を用いて、阻害されることが分かり、ミトコンドリアDNA依存性の現象であることが分かった。さらに、生化学的なスクリーニングにより、新たなDNA受容体として、XRCC5, XRCC6を同定し、そのシグナル伝達を阻害すると、細胞障害を軽減できることも分かった。これらは、自己免疫による神経障害にたいする新たな治療標的となる可能性がある。
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