AM-RAMP2系、AM2-RAMP2系を標的とした、眼内病的血管制御法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09803
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 新藤 優佳 信州大学, 医学部, 研究員 (50507506)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 眼内病的血管 / アドレノメデュリン / RAMP

Outline of Annual Research Achievements

我が国における高齢者の失明においては、糖尿病網膜症、滲出型加齢黄斑変性といった、眼内病的血管新生病が上位を占めている。両者における病的新生血管は構造が脆弱であり、血管透過性が高く、浮腫や出血を生じやすい。血管外滲出物貯留は、慢性炎症と網膜下の線維化を生じ、重篤な視力障害の原因となる。
我々はこれまで、生理活性ペプチド、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパクであるRAMP2のノックアウトマウスが、共に、血管形成異常と浮腫のため胎生致死となることから、AM-RAMP2系が血管の正常な発生に必須であること、さらにAM-RAMP2系が、生後の網膜血管の発達にも関連していることを明らかとしてきた。一方、AMのファミリーとして新たに同定されたインターメディンは、アドレノメデュリン2（AM2）とも呼ばれ、AMに類似した構造を有し、眼内にも存在するがその機能は不明である。
本研究は、AM、AM2、RAMP2ノックアウトマウス等を用いて、AM-RAMP2系およびAM2-RAMP2系の眼内における病態生理学的意義、特に網膜血管バリア維持機能、抗炎症作用、抗線維化作用とそのメカニズムを解明し、網膜浮腫や線維化に対する新たな治療法に展開することを目的として行われた。
研究の結果、AM-RAMP2系はTGF-β-ROCK1-CXCR4経路を介し、上皮間葉転換(EMT)を抑制することで滲出型加齢黄斑変性の病態における網膜下線維化を抑制することが明らかとなった。AM2-RAMP2系についても、同様に滲出型加齢黄斑変性の病態を改善させることが明らかとなった。一方で、AMとの違いとして、AM2は血管内皮細胞において、転写因子Meox2を介した抗炎症作用などを有することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Receptor activity modifying protein RAMP sub-isoforms and their functional differentiation, which regulates functional diversity of adrenomedullin. (2022)
  • Author(s): Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Sakurai T.
  • Journal Title: Biology Volume: 11 Pages: 788
  • DOI: 10.3390/biology11050788
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アドレノメデュリン２はヒト網膜色素上皮細胞の上皮間葉転換を抑制する (2022)
  • Author(s): 柿原伸次、松田順繁、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、田中愛、新藤優佳、河手久香、村田敏規、新藤隆行
  • Organizer: 第126回 日本眼科学会
• [Presentation] Transcriptome analysis of the pathophysiological significance of adrenomedullin 2 in the mouse choroidal neovascularization model. (2022)
  • Author(s): Kakihara K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y, Zhao Y, Matsuda Y, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Murata T, Shindo T.
  • Organizer: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Adrenomedullin-2 ameliorates neovascular AMD via the upregulation of Meox2 (2022)
  • Author(s): Kakihara S, Matsuda Y, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Murata T, Shindo T
  • Organizer: 第61回日本網膜硝子体学会
• [Presentation] Adrenomedullin-2/intermedin ameliorates pathological angiogenesis and associated inflammation and fibroticlesions via Meox2. (2022)
  • Author(s): Kakihara S, Matsuda Y, Sakurai T, Kamiyoshi K, Tanaka M, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Zhao Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Kasahara T, Shindo T.
  • Organizer: 第87回日本循環器学会
• [Remarks] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/