2022 Fiscal Year Annual Research Report
Clinical and molecular investigation on foveal hypoplasia
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20K09818
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
近藤 寛之 産業医科大学, 医学部, 教授 (40268991)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和泉 弘人 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 准教授 (50289576)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 黄斑低形成 / 全エクソームシークエンス / siRNA / PAX6 / トランス活性ドメイン / SLC38A8 / GPR143 / FRMD7 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
黄斑低形成は先天的に黄斑の発達が障害された状態であり、重大な視機能障害を併発すると考えられてきた。近年の眼科画像診断の進歩により、黄斑の形態と機能の異常とが相関しない様々な病態が存在することがわかってきた。PAX6遺伝子は無虹彩症の原因遺伝子であるとともに代表的な黄斑低形成の原因遺伝子である。これまでPAX6遺伝子のDNA結合ドメインの変異によって黄斑低形成を起こすことが知られていた。今回PAX6遺伝子のトランス活性ドメイン内に変異を生じた常染色体優性遺伝性の孤立性黄斑低形成、すなわち無虹彩症などの他の表現型を示さない黄斑低形成を報告し、転写活性やDNA結合能に関する基礎的な研究によってその機能異常を解明した。さらに他のPAX6遺伝子異常を伴う孤立性黄斑低形成症例を報告し、基礎研究によって機能異常を証明した。また、培養細胞を用いてPAX6遺伝子をsiRNAでノックダウンさせ、マイクロアレイで発現が変動する遺伝子を新規の黄斑低形成候補遺伝子として検討した。
黄斑低形成をきたすPAX6遺伝子以外の原因遺伝子を同定し、その遺伝的背景の多様性を明らかにした。PAX6遺伝子のスクリーニングで陰性であった６家系７症例に対して全エクソームシークエンスを行い、原因となる遺伝子の同定を行い、その表現型を明らかにした。６家系中５家系では、常染色体劣性孤立性黄斑低形成の原因遺伝子であるSLC38A8遺伝子をはじめ、眼白皮症や先天性眼振の原因遺伝子であるGPR143遺伝子やFRMD7遺伝子の変異を我が国ではじめて明らかにした。
原因遺伝子が同定できなかった１症例については本研究による新規候補遺伝子に対してスクリーニングを行ったが有意な遺伝子異常の同定には至らなかった。本研究は黄斑低形成の分子メカニズムの解明に寄与し、その遺伝型ー表現型相関に関する臨床的なデータを提供した。
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