2021 Fiscal Year Research-status Report
Drug development for Bietti's crystalline dystrophy using disease-specific iPS cells
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20K09826
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岩井 祥子 京都大学, 医学研究科, 特定研究員 (00768905)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 華子 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20372162)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | クリスタリン網膜症 / 疾患特異的iPS細胞 / 遊離コレステロール / シクロデキストリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
眼の難病であるクリスタリン網膜症は、日本人に多い進行性の遺伝性網膜変性疾患であり、網膜色素上皮細胞（RPE）、視細胞の変性と網膜への結晶沈着を特徴とし、視力低下を来す。本研究では、我々が明らかにしたクリスタリン網膜症の病態を踏まえ、患者由来iPS-RPEを用いて細胞機能障害の抑制および細胞内遊離コレステロール減少作用のある薬剤をスクリーニング、最適化を行い、クリスタリン網膜症に対する治療薬開発を進めることを目的としている。本年度は、引き続き、網膜への到達が良好なシクロデキストリン誘導体の合成、開発を行った。点眼にて網膜内に薬剤到達が確認できるシクロデキストリン誘導体Bを用いて、葉酸付加、糖付加を行った。一部の化合物で、点眼実験により、ラット網膜へ比較的高濃度の化合物が到達していることが明らかになった。しかし、まだ薬効濃度には到達していない。そこで、効率よく、候補化合物のスクリーニングを行えるよう、培養網膜色素上皮細胞を用い、ウイルスベクターにてCYP4V2遺伝子に対するshRNAを誘導できるよう改変を行った。この細胞がin vitroでのモデル系になるか、今後表現系を検討する予定である。次年度には、この系を用いて引き続き化合物の最適化の検討を実施する予定である。また、in vivoでの検討用に、現在Cyp4v3の欠損マウスを準備している。次年度に、モデルマウスとして使用できるか、目の表現系を検討するとともに、薬剤の最適化が進んだ段階で、薬効確認を併行して行っていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していた研究内容はほぼ実施出来ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初予定通り、候補薬剤の最適化をさらに進めていく。shRNAを用いたCYP4V2遺伝子のノックダウン細胞を用いることで、最適化のスピードアップを図る予定である。細胞実験にて、候補となった複数の化合物に関して、実際に動物への点眼実験を行い、網膜内の薬剤濃度をLC/MSにて測定する。また、in vivoのモデルとして作成中のCyp4V3遺伝子欠損マウスが、モデルとして問題ないか、網膜の機能構造の評価を行う。また、網膜への薬剤到達の確認できた化合物に関して、モデル動物へ点眼を行い、薬効評価を行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
現地参加予定だった会議が、ウェブ会議に変更されたため、旅費を使用しなくなった。次年度は物品費や人件費などに使用予定である。
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Research Products
(4 results)
