エピジェネティック制御機構による血管新生・瘢痕形成AMD病態の抑制

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09831
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 平本 菜央 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員講師 (10609093)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 向 敦史 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00419152) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 加齢性黄斑変性症 / 網膜色素上皮細胞 / エピジェネティック制御 / 脈絡膜新生血管

Outline of Annual Research Achievements

加齢黄斑変性(AMD)は近年著しく増加中の重篤な視力障碍を引き起こす疾患である。現在主流の治療法である抗VEGF治療は脈絡血管新生(CNV)抑制にはある程度効果を示すが、抵抗性患者の存在や視力予後因子である網膜組織線維化には効果が無い等、いくつかの問題点がある。本課題では、新規epigenetic制御物質「OBP」のCNV抑制における作用特性と薬剤特性の解明を進め、新規AMD治療法の開発に繋げることを目的とした。
①血管前駆細胞への作用：VEGFのみならず、PDGFbb、bFGF、EGF等の因子で促進された培養ヒト血管前駆細胞の増殖、遊走、管腔形成に対して、OBPは抑制効果を示した。これらの結果から、OBPが血管前駆細胞に直接作用し血管形成を阻害することが示唆された。
②血管形成を誘導する網膜色素上皮細胞(RPE)への作用：申請者らはTGF-βとTNF-αをRPEに暴露するAMD病態モデルを用い、線維性組織の形成がepigeneticな調節機構の破綻にあることを見出した。またAMD病態では、複数のヘテロな細胞が共存する局所環境の細胞社会学的動態を考慮すべきという観点から、RPEとマクロファージの共培養系を確立させた。これら2つのin vitro AMD病態モデルを用い、血管形成に関与するタンパク発現とOBPの影響検証を網羅的に行った結果、TGF-β+TNF-αの暴露や共培養により多くの血管形成促進因子の発現が増強されることが判明した。またこれらの多くは、OBPにより発現が抑制された。以上より、AMD病態における変性RPEが血管形成に促進的に働くこと、さらに、この促進効果に対しOBPは抑制的に働くことが示唆された。
これらOBPの作用効果の検証結果を以って、線維性組織形成阻害効果およびCNV抑制効果を併せ持つ、今までにない強力かつ斬新なAMD治療薬の開発が大きく前進すると言える。