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2021 Fiscal Year Research-status Report

Development of oncolytic virus targeting tumor angiogenesis factor

Research Project

Project/Area Number 20K09900
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

松田 彩  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (60514312)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菊地 奈湖 (間石奈湖)  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423)
樋田 京子  北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
東野 史裕  北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (50301891)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords腫瘍溶解ウイルス / 腫瘍血管内皮細胞 / がん / 腫瘍血管 / アデノウイルス / HuR
Outline of Annual Research Achievements

アデノウイルス(Ad)の初期遺伝子のタンパクはARE-mRNAを核外輸送・安定化する機能を有する。申請者らはこの機能がAdの複製に必須であることを見いだし、腫瘍溶解ウイルス(AdΔE4)を開発した。腫瘍血管は腫瘍組織へ栄養や酸素を供給し、がんの進展や転移に重要な役割を果たしていることが知られている。申請者らは腫瘍血管内皮のマーカーを同定し、腫瘍血管内皮が分泌するタンパクが腫瘍の進展や転移にどのように影響するかを解明してきた。腫瘍間質ではARE-mRNAが安定化されており、AdΔE4が増殖しやすい環境であることが予測される。そこで腫瘍血管内皮マーカーの存在下でわれわれの開発した腫瘍溶解ウイルスの効果が増強されるかを検討することとした。
これまでの研究で腫瘍血管が分泌するBiglycan (BGN)が腫瘍溶解ウイルスの効果を増強させることが示唆されている。
そこでBGNが担癌マウスモデルにおいても同様に腫瘍溶解ウイルスの効果を増強するか検討することとした。ヌードマウスの皮下にヒトがん細胞を移植し、形成した腫瘍に腫瘍溶解ウイルスを直接腫瘍内投与した。その結果、コントロールと比較し、腫瘍溶解ウイルスを投与した群では腫瘍のサイズが有意に小さく、腫瘍溶解効果が示された。マウスから腫瘍をサンプリングし、組織免疫染色により、癌細胞におけるアデノウイルスとHuRの発現を検討したところ、アデノウイルスが検出された細胞ではHuRが細胞質に発現している傾向がみられた。また腫瘍血管内皮細胞にBGNの発現がみられ、またHuRが腫瘍血管内皮細胞の細胞質に発現していることが示された。この結果より腫瘍溶解ウイルスは腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞に効果があることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は腫瘍血管内皮が特異的に分泌するマーカーの存在下において申請者らの開発したARE-mRNAの核外輸送・安定化を利用した腫瘍溶解ウイルスの効果の増強がみられるか検討することである。
申請者らは本研究により腫瘍血管が分泌するBiglycan (BGN)や腫瘍血管内皮細胞で発現が高いことが示されているARE-mRNA X (ARE X)が腫瘍溶解ウイルスの効果を増強させることを示した。またBGN、ARE Xが担癌マウスモデルにおいても同様に腫瘍溶解ウイルスの効果を増強するか検討した。その結果、in vivoにおいても、腫瘍溶解ウイルスの腫瘍溶解効果が示された。マウスからサンプリングした腫瘍組織を用いて、組織解析を行い、アデノウイルスが検出された腫瘍細胞ではHuRが細胞質に発現していることを示した。また腫瘍血管内皮細胞にBGNの発現がみられ、またHuRが腫瘍血管内皮細胞の細胞質に発現していることが示された。この結果より腫瘍溶解ウイルスは腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞で細胞溶解効果を示すことが示唆された。
以上より本研究はおおむね計画通り進行しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

今後は胆癌マウス血清中の分泌腫瘍血管内皮マーカーの検出を試みる。さらに,担癌マウス血清中における発現がどのように推移していくのか、腫瘍の進展の経過とともに解析する。また同様の解析を癌患者の血清を用いて行う。
さらにヒトのがん組織およびその周囲の非がん部の血管における発現を組織免疫染色により解析し、これまで見出してきた知見がマウスだけではなく,ヒトにもあてはまることを確認する.血管内皮細胞は抗CD31抗体を用いて識別し、さらに候補分子に対する抗体を用いて二重免疫染色もしくはシリアル切片を用いて血管との共局在の有無を解析する。

Causes of Carryover

今年度は参加した学会が全てオンライン開催であり、旅費を使用しなかったこと、物品の納品が遅れたため年度内に購入できない物品があったことから、次年度使用額が生じた。
次年度は今年度購入できなかった物品を購入する予定である。

  • Research Products

    (11 results)

All 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma2021

    • Author(s)
      Yanagiya Misa、Dawood Randa I. H.、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Torii Chisaho、Annan Dorcas A.、Kikuchi Hiroshi、Yanagawa Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Ohiro Yoichi、Shindoh Masanobu、Tanaka Shinya、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 71 Pages: 383~391

    • DOI

      10.1111/pin.13094

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Role of IGF/IGF-IR-Signaling and Extracellular Matrix Effectors in Bone Sarcoma Pathogenesis2021

    • Author(s)
      Tzanakakis George N.、Giatagana Eirini-Maria、Berdiaki Aikaterini、Spyridaki Ioanna、Hida Kyoko、Neagu Monica、Tsatsakis Aristidis M.、Nikitovic Dragana
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 13 Pages: 2478

    • DOI

      10.3390/cancers13102478

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Facile and rapid detection of SARS-CoV-2 antibody based on a noncompetitive fluorescence polarization immunoassay in human serum samples2021

    • Author(s)
      Nishiyama Keine、Takahashi Kazuki、Fukuyama Mao、Kasuya Motohiro、Imai Ayuko、Usukura Takumi、Maishi Nako、Maeki Masatoshi、Ishida Akihiko、Tani Hirofumi、Hida Kyoko、Shigemura Koji、Hibara Akihide、Tokeshi Manabu
    • Journal Title

      Biosensors and Bioelectronics

      Volume: 190 Pages: 113414

    • DOI

      10.1016/j.bios.2021.113414

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells2021

    • Author(s)
      Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 13502

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92879-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of stromal biglycan promotes normalization of the tumor microenvironment and enhances chemotherapeutic efficacy2021

    • Author(s)
      Cong Li、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Young Marian F.、Morimoto Hirofumi、Morimoto Masahiro、Nam Jin-Min、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Breast Cancer Research

      Volume: 23 Pages: 51

    • DOI

      10.1186/s13058-021-01423-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer2021

    • Author(s)
      Morimoto Hirofumi、Hida Yasuhiro、Maishi Nako、Nishihara Hiroshi、Hatanaka Yutaka、Li Cong、Matsuno Yoshihiro、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Thoracic Cancer

      Volume: 12 Pages: 1347-1357

    • DOI

      10.1111/1759-7714.13907

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 尋常性天疱瘡と合併し診断が困難であった孔道癌の一例2021

    • Author(s)
      松田 彩,北村哲也,村井知佳,間石奈湖,東野史裕,樋田京子
    • Organizer
      第32回日本臨床口腔病理学会 総会・学術大会
  • [Presentation] 口腔癌における高内皮細静脈の役割の検討2021

    • Author(s)
      松田 彩, 新山 宗, 間石奈湖, 上田倫弘, 樋田京子
    • Organizer
      第110回日本病理学会総会
  • [Presentation] Tumor endothelial cells induce metastasis by neutrophil recruitment into tumor via LOX-1/Oxidized LDL axis2021

    • Author(s)
      Tsumita T, Maishi N, Matsuda A, Hida Y, Hida K
    • Organizer
      The 39th Sapporo International Cancer Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Angiogenic inhibitor administration prior to immunotherapy improves the therapeutic effects2021

    • Author(s)
      Sato M, Maishi N, Hida Y, Matsuda A, Sakakibara-Konishi J, Konno S, Hida K
    • Organizer
      The 39th Sapporo International Cancer Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 口腔扁平上皮癌における高内皮細静脈と臨床的因子との関連2021

    • Author(s)
      新山 宗, 間石奈湖, 松田 彩, 大廣洋一, 上田倫弘, 樋田京子
    • Organizer
      第66回日本口腔外科学会総会・学術大会

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Published: 2022-12-28  

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