MAP3K7遺伝子変異に起因する骨異形疾患における表現型異質性発症機序の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09916
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: 柳 久美子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 研究員 (90294701)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 要 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 部長 (40264288) ; 石谷 太 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40448428)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 心脊椎手根骨顔症候群 / 前頭・骨幹端異形成症 / MAP3K7 / 単一遺伝性疾患 / 表現型異質性 / 網羅的遺伝学的解析

Outline of Annual Research Achievements

網羅的な遺伝学的解析が進む中で、表現型が異なる疾患であっても原因遺伝子が共通である場合や、表現型が類似していても原因遺伝子が異なる場合が少なくなく、分子動態に基づく発症機序解明が求められるようになってきた。
本研究では心室中隔欠損、椎体異常、手根骨癒合、顔貌異常、乳歯の萌出遅延などを特徴とする心脊椎手根骨顔症候群(CSCF)および頭蓋骨の進行性、弥漫性の骨増殖症を特徴とする前頭・骨幹端異形成症(FMD)の原因遺伝子として知られるMAP3K7遺伝子の病的バリアントについて解析し、病態発生機序について考察した。
CSCF患者から同定されたMAP3K7病的バリアントは自己リン酸化部位であるセリンがグリシンに変化しており、自己リン酸化の割合が減弱していることをin vitroで証明した。また、MAP3K7抑制剤やMorpholinoを用いてMAP3K7を選択的に抑制したゼブラフィッシュでは顔面骨格や心異常など、心脊椎手根骨顔症候群様の症状が有意に観察されることが判明し、MAP3K7シグナル伝達経路の抑制が発症に関与していると考えられた。
さらにCSCF様の表現型を呈する症例で、MAP3K7と複合体を形成するTAB2に新規の病的バリアント を同定した。このバリアントは、MAP3K7との複合体形成に必要な領域が欠失しており、CSCF様の表現型MAP3K7シグナル経路の機能喪失（減弱）が関連していると推察された。
T細胞受容体やB 細胞受容体からのシグナルは NF-κB および MAPK を活性化することが知られている。そこで患者および健常者由来の末梢血単核球をCD3/CD28抗体で刺激したところ、細胞増殖は患者および健常者で有意差が認められなかったが、細胞接着性は患者細胞で明らかに減弱していた。さらに解析を進める必要があるものの、細胞接着性の減弱と形態形成の関係性に興味深い結果が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Clinical characteristics of muscle cramps in hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysms, and muscle cramps syndrome associated with a novel COL4A1 pathogenic variant: A family case study (2023)
  • Author(s): Haga Shunsuke、Takeguchi Ryo、Tanaka Ryosuke、Satake Akira、Makita Yoshio、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Brain and Development Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2023.02.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biallelic CC2D2A variants, SNV and LINE-1 insertion simultaneously identified in siblings using long-read whole-genome sequencing and haplotype phasing (2023)
  • Author(s): Yanagi Kumiko、Coker Jonathan、Miyana Kaori、Aso Seijiro、Kobayashi Nana、Satou Kazuhito、Richman Adam、Indupuru Suneel、Matsubara Yoichi、Kaname Tadashi
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01130-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Additional findings of tibial dysplasia in a male with orofaciodigital syndrome type XVI (2022)
  • Author(s): Chinen Yasutsugu、Nakamura Sadao、Yanagi Kumiko、Kaneshi Takuya、Goya Hideki、Yoshida Tomohide、Satou Kazuhito、Kaname Tadashi、Naritomi Kenji、Nakanishi Koichi
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 9 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00187-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Whole genome sequencing resolved a whole exome negative patient with congenital ichthyosis and severe atopic dermatitis (2022)
  • Author(s): Kumiko Yanagi, Miori Sato, Tomomi Hidai, Makiko Omata, Kazuhito Satou, Masahiko Yamamori, Arisa Igarashi, Taiga Aoki, Takaya Iida, Masato Kantake, Yosuke Baba, Kazuki Miyabayashi, Ichiro Nomura, Ryo Tanaka, Kazue Yoshida, Yukihiro Ohya, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
• [Presentation] An aberrantly spliced FGFR2 transcript variant identified in the patient with craniosynostosis syndrome (2022)
  • Author(s): Kumiko Yanagi, Arisa Igarashi, Tomomi Hidai, Taiga Aoki, Yasuyuki Fikuhara, Tadashi Kaname
  • Organizer: 2022日本分子生物学会
• [Presentation] Two novel variants in POLA1 and BC1D8B identified in a Japanese patient with failure to thrive, mild intellectual delay, skin pigmentation and renal failure (2022)
  • Author(s): Kumiko Yanagi, Yasutsugu Chinen, Kazuhito Satou, Arisa Igarashi, Kenji Naritomi, Koichi Nakanishi, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • Organizer: The European Society of Human Genetics 2022
  • Int'l Joint Research