2021 Fiscal Year Research-status Report
Drug-Selection Standard for Multimodal Analgesia Using Mechanistic Membrane Interactivity Specific to Each Applicable Drug
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20K10152
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| Research Institution | Asahi University |
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Principal Investigator |
土屋 博紀 朝日大学, その他部局等, 名誉教授 (30131113)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | マルチモーダル鎮痛 / 適用薬 / 薬物選択基準 / 機序的生体膜相互作用 / アセトアミノフェン / カプサイシン / COVID-19口腔症状 / SARS-CoV-2感染 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「マルチモーダル鎮痛」の戦略は、先制鎮痛による歯科治療時の術後鎮痛にも生かされつつある。しかし、作用機序に基づく合理的な薬物選択法は必ずしも確立されていない。そこで、適用薬の多くが両親媒性構造を共有することから、脂質二重層にも作用し得る可能性に着目した。本年度は、令和２年度に確立した実験系を活用して生体膜との機序的な相互作用を解析し、種々の薬物の膜活性に関する特性を追究した。
（１）神経細胞、肝細胞、腎細胞モデル膜リポソームにアセトアミノフェンとフェナセチンを作用させた後、蛍光偏光法で膜流動性の変化を解析した。その結果、両薬物は、臨床濃度領域で膜脂質組成に依存して膜流動性を亢進した。フェナセチンと比較した時、アセトアミノフェンの膜相互作用は腎毒性の強度と相関するが、鎮痛活性や肝毒性とは相関しないことを見出した。
（２）リン脂質リポソームと神経細胞モデル膜リポソームにカプサイシン、TRPV1拮抗薬カプサゼピン、あるいは両薬物を組み合わせて作用させた後、蛍光偏光法で膜流動性の変化を解析した。その結果、カプサイシンは作用濃度に依存して二相性の膜作用を示し、低μM濃度で膜流動性を高め、相対的高濃度（≧250 μM）で低下させた。一方、カプサゼピンはμM濃度で膜流動性を低下させた。カプサゼピンを前処理すると、神経細胞モデル膜に対するカプサイシンの作用を競合的に阻害した。TRPV1に関してだけでなく、神経細胞膜においてもカプサゼピンがカプサイシンと拮抗することを初めて実験的に検証した。
（３）コロナ禍により計画通りに実験を実施することが困難な中、本研究のコンセプトを総説として発表した。その際、「マルチモーダル鎮痛」適用薬の機序的膜相互作用がCOVID-19治療薬に応用できる可能性を得た。さらに、総説論文作成時に収集した多数の参考論文から発想を得て、COVID-19に特異的な口腔症状に関する総説をまとめるに至った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染拡大が収束せず、令和２年度前半は、計画した実験をほとんど行うことができなかった。また、研究成果の公表を予定していた国際会議ならびに国内学会の開催はすべてが中止となり、一部の学会のみがWeb開催された。したがって、令和３年度の進捗状況は当初の研究計画から大幅に遅れた。研究成果のReview ArticleやResearch Articleは、限られた回数の実験と論文検索に基づいて公表せざるを得なかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和３年度に行えなかった実験とともに、当初令和４年度に計画した実験を下記のように実施する。
「マルチモーダル鎮痛」適用薬のうち、非ステロイド系抗炎症・鎮痛薬（NSAIDs）の生体膜との相互作用に関し、一連の膜実験を行って種々のNSAIDsの膜活性を検証する。イブプロフェン、ジクロフェナック、COX2選択的阻害薬等を神経細胞モデル膜や消化管モデル粘膜に、低～高μM濃度で種々のpHで作用させた後、蛍光偏光法で膜流動性変化を定量的に解析する。そして、薬物濃度、反応pH、膜脂質組成の相違に依存した膜作用を解明する。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた理由：新型コロナウイルス感染拡大が収束しないなか、令和３年度前半は実験をほとんど行うことができず、実験に要する「物品費」が当初の予想より低額となった。また、研究成果の公表を予定していた国際会議や国内学会がすべて中止となり、参加・出席のために計上した「旅費」も全額未使用となった。以上の理由により、次年度使用額が生じた。
使用計画：上記の理由から生じた次年度使用額は、令和４年度の研究成果の公表・論文投稿に要する経費に充てる予定である。
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