口腔癌の免疫逃避機構の解除による新たな治療戦略に関する研究

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K10157
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 今上 修一 富山大学, 附属病院, 助教 (80456392)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野口 誠 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (50208328) ; 冨原 圭 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (70404738)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 口腔癌 / 免疫 / 免疫逃避 / 化学療法 / 免疫抑制性細胞

Outline of Annual Research Achievements

口腔癌は早期に周囲組織に進展する極めて浸潤性の高い悪性腫瘍で、治療に際しては顎骨や咀嚼筋などの口腔周囲組織の広範切除が必要となることもあり、口腔機能が大きく損なわれるという問題点がある。そのため、患者のQOLの面から、口腔の機能温存に資する新規治療法が求められる。免疫チェックポイント阻害薬は、口腔癌に対する有効な免疫治療薬として近年その臨床効果が示されている。しかし、その臨床効果はいまだ限定的であり、本薬剤に対する抵抗機序の解明が急がれる。本研究は、免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果を最大限に発揮するための新規治療法の開発を目的とし、免疫チェックポイント阻害薬に対する抵抗性の機序の一端を、口腔癌宿主免疫応答における免疫逃避機構の解析により明らかとしようとした基礎的な研究である。申請者らのこれまでの解析でも、口腔癌マウスの腫瘍組織で集簇する CD11b、Gr-1 陽性細胞が、免疫チェックポイント分子の一つである PD-L1 の発現増強により、T 細胞に対する強い免疫抑制を誘導するが、一方で脾臓内におけるCD11b、Gr-1 陽性細胞は、Ｔ細胞の増殖を促進する働きを有することを明らかとした。そこで、すでに免疫チェックポイント阻害薬の効果を最大限に引き出す新規免疫治療法の開発に繋がる有効な治療戦略として、C3H/HeN マウス由来の口腔扁平上皮癌 NR-S1K 細胞と同マウスを用い口腔癌モデルを用いた研究によって、化学療法剤によるMDSC の形質変化の誘導、免疫抑制機能の減弱を確認し、さらに化学療法剤によってがMDSC の選択的除去が可能であることが確認された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

C3H/HeN マウスを用いた口腔扁平上皮癌 NR-S1K 細胞によるシンジェニックマウス口腔癌モデルを用いた免疫学的解析はすでに実験手技的には確立でき、検証が可能となった。さらに、3 年計画で検証を予定している研究のうち、 MDSC の形質や機能の特性を考慮した標的化による選択的排除の検証。② MDSC の選択的除去と宿主免疫応答に関する免疫学的解析、については概ねデータの収集ができていることから、研究は概ね順調に進んでいると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

MDSC の選択的除去と宿主免疫応答に関する免疫学的解析の続きとして、担癌マウスの各種臓器より MDSC をソーティングで分離し、 in vitro による機能解析によって免疫抑制機能について評価。さらに各組織における免疫細胞の出現頻度を解析。MDSC の選択的排除と免疫チェックポイント阻害の最も有効な治療薬を同定し、さらに免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体との併用効果について検証実験を行う。

Causes of Carryover

成果発表のための学会出張が社会情勢により実施できなかったために当初予算を執行することができなかった。