2020 Fiscal Year Research-status Report
重金属毒性治療薬の開発を目指した糖尿病治療薬エパルレスタットの新規作用の解明
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20K10434
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| Research Institution | Hokkaido University of Science |
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Principal Investigator |
立浪 良介 北海道科学大学, 薬学部, 准教授 (90285552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 恵亮 北海道科学大学, 薬学部, 講師 (60733946)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エパルレスタット / カドミウム / Nrf2 / グルタチオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者の所属している研究グループでは、糖尿病性末梢神経障害治療薬であるエパルレスタットが、転写因子Nrf2の活性化を介してグルタチオン量を増大させ、酸化ストレス誘導性の細胞毒性を抑制することを明らかにしている。本研究課題では、血管内皮細胞においてエパルレスタットがカドミウムの毒性発現を防御できるか、さらに、その作用機序を解明することを目的として研究課題に着手している。
カドミウムの毒性発現には、細胞内グルタチオンの枯渇と活性酸素の産生に起因する酸化ストレスの亢進が関与すると考えられており、最初にカドミウムによる酸化ストレスをエパルレスタットが抑制するかどうかを検討した。その結果、カドミウムによる細胞内グルタチオン量の減少および細胞障害の両者に対して、エパルレスタットの抑制効果が認められた。
次にカドミウムの細胞内取り込みに対するエパルレスタットの影響について検討した。細胞内のカドミウム蓄積量を原子吸光光度法により測定した結果、細胞内のカドミウム量がエパルレスタットにより減少することが明らかとなった。血管内皮細胞がカドミウムに曝露されると、亜鉛トランスポーターであるZIP8の発現誘導が起こり、ZIP8を介してカドミウムが細胞内へ蓄積されることが実証されていることから、ZIP8 mRNA発現量に対するエパルレスタットの影響について検討した。その結果、カドミウムによるZIP8の発現誘導をエパルレスタットが抑制することが示された。この抑制作用は、エパルレスタットの代わりにグルタチオンやその前駆体であるN-アセチルシステインを用いても確認された。これらの結果より、一連のエパルレスタットの作用は、Nrf2の活性化を介したグルタチオン量の増大による可能性が示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
年次計画に沿って、研究計画は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、エパルレスタットによるカドミウム毒性の抑制作用について、エパルレスタットが細胞内から細胞外への排出を促進するかどうかの検討を行っていく。細胞内においてカドミウムはグルタチオンと複合体を形成することが知られている。この複合体形成はグルタチオン転移酵素により触媒され、次いで薬物トランスポーターMRP1により細胞外へ排出される。これらの酵素はいずれもNrf2制御タンパク質であり、エパルレスタットがこれらの発現量あるいは活性を増大すると推測される。そこで、グルタチオン転移酵素およびMRP1に対するエパルレスタットの影響について検討する。
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