2021 Fiscal Year Research-status Report
重金属毒性治療薬の開発を目指した糖尿病治療薬エパルレスタットの新規作用の解明
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20K10434
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| Research Institution | Hokkaido University of Science |
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Principal Investigator |
立浪 良介 北海道科学大学, 薬学部, 教授 (90285552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 恵亮 北海道科学大学, 薬学部, 講師 (60733946)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エパルレスタット / カドミウム / Nrf2 / グルタチオン / GGT阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者の所属している研究グループでは、糖尿病性末梢神経障害治療薬であるエパルレスタットが、転写因子Nrf2の活性化を介してグルタチオン量を増大させ、酸化ストレス誘導性の細胞毒性を抑制することを明らかにしている。本研究課題では、血管内皮細胞においてエパルレスタットがカドミウムの毒性発現を防御できるか、さらに、その作用機序を解明することを目的として研究課題に着手している。
カドミウムの毒性発現要因の一つとして酸化ストレスの関与が知られており、カドミウムはグルタチオンにより解毒代謝を受ける。昨年度実績においてエパルレスタットが細胞内グルタチオン量の減少および細胞障害の両者に対して抑制効果を示すことが明らかとなった。しかしながら、エパルレスタット自身の細胞障害性などが要因で十分な抑制効果が得られなかった。今年度の取り組みとしてグルタチオンの分解および細胞内取り込みを担うγ-glutamyl transferase（GGT）を阻害することにより細胞外のグルタチオン量を増大することが期待されるGGT阻害剤を用いて、エパルレスタットなどのNrf2活性化剤との併用による細胞内外でのカドミウム毒性抑制機構の構築を目指した。GGT阻害剤単独ではカドミウム誘導細胞障害に対して有意な抑制作用を示した。この際、GGT阻害剤により細胞内グルタチオン量は減少し、さらに活性酸素種量の増大が確認された。これらのことから血管内皮細胞においてGGT阻害剤は、酸化ストレスの亢進を引き起こしながらもカドミウム誘導細胞障害を抑制していることが示唆され、酸化ストレスに対するGGT阻害剤の二面性が確認された。細胞外のグルタチオンは分解を受けずに相対的に増加し、カドミウムによる細胞障害を軽減させている可能性が考えられる。しかしながら、Nrf2活性化剤との併用による抑制作用の増強は認められずさらなる検討が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初期待していた結果は得られていないが、別なアプローチに沿って研究計画を一部改変して進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、エパルレスタットおよびGGT阻害剤によるカドミウム毒性の抑制作用について、エパルレスタットとGGT阻害剤による細胞内外のグルタチオン量の変動などの検討を主に行っていく。細胞内においてカドミウムはグルタチオンと複合体を形成することが知られている。この複合体形成はグルタチオン転移酵素により触媒され、次いで薬物トランスポーターMRP1により細胞外へ排出される。細胞外の分析は、微量分析が必要とされるためLC-MS分析を利用して検討を行う。
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| Causes of Carryover |
一部実験計画に変更が生じたため、今年度計画で使用する。
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