2021 Fiscal Year Research-status Report
新規向精神薬の脳内取り込み様式と脳内報酬系における毒性形成機構の神経科学的解明
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20K10549
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
清水 惠子 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90312462)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 勝博 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00389115)
浅利 優 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (40360979)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ジフェニジン誘導体 / マイクロダイアリシス / 危険ドラッグ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ジフェニジン誘導体である4-メトキシジフェニジン(4-MeO-DPD)および4-ヒドロキシジフェニジン(4-OH-DPD)を用いて、ジフェニジン誘導体の脳内報償系（中脳辺縁系ドパミン作動性神経系）における依存毒性形成機構をin vivoブレインマイクロダイアリシス法を用いた神経科学的手法により検討を行った。Slc:Wistar/ST系雄性ラットに麻酔下で透析プローブを側坐核に埋め込み、翌日無麻酔・無拘束下で透析を開始し、15分毎にHPLC/ECDに自動注入してノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの定量を行った。その後、4-MeO-DPDまたは4-OH-DPDを10または20 mg/kgとなる様に腹腔内投与し、定量を続けた。同時に赤外線センサーによる自発的運動量の解析を行った。さらに、透析液中の各誘導体濃度をLC-MS/MSによって検出することで脳移行の経時変化を検討した。次に、各誘導体の血液脳関門(BBB)通過様式を解明するため、各種阻害剤や競合物質を用いて脳内取り込み量を評価した。
4MeO-DPDおよび4OH-DPDのいずれも、投与直後から自発的運動量の増加と側坐核におけるドーパミンおよびノルエピネフリンの濃度上昇が観察され、それぞれに濃度依存性が観察された。また、4-MeO-DPDでは投与後30分、4-OH-DPDでは投与後30-45分をピークとする脳移行が観察された。4-MeO-DPD投与時にはその透析液中濃度に比例して、4-OH-DPDのピークも観察された。さらに、BBB通過には輸送担体の寄与が示唆され、現在その結果の解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ジフェニジン誘導体の脳移行時間が明らかとなった。また、4-MeO-DPDはBBB通過後に脱メチル化反応によって4-OH-DPDへ代謝されていることを確認した。さらに、BBB通過は輸送担体を介している可能性を示唆する結果が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
BBB通過様式の解明について、各種阻害剤を用いながら4-MeO-DPDおよび4-OH-DPDの脳移行量を評価し、BBB通過に関与が示唆される輸送担体を解明する。また、誘導体の置換基の影響を明らかにする。さらにNMDA受容体阻害剤等も同様に検討する。その後、当初予定していたGABAの関与に関わる検討へと移行する。
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