2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規向精神薬の脳内取り込み様式と脳内報酬系における毒性形成機構の神経科学的解明
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20K10549
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
清水 惠子 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90312462)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 勝博 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00389115)
浅利 優 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (40360979)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ジフェニジン / 危険ドラッグ / マイクロダイアリシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、ジフェニジン誘導体の4-メトキシジフェニジンおよび4-ヒドロキシジフェニジンの 血液脳関門通過様式と、脳内報償系における依存毒性形成機構をin vivoブレインマイクロダイアリシス法を用いた神経科学的手法により解明し、併せて死亡に繋がる毒性を評価し、法医診断学上の貢献及び治療法の検討を介した社会貢献を目的とする。
4-メトキシジフェニジン(4-MeO-DPD)および4-ヒドロキシジフェニジン(4-OH-DPD)を用いて、ラットin vivoブレインマイクロダイアリシスを行った。Slc:Wistar/ST系雄性ラットに麻酔下で透析プローブを側坐核に埋め込み、翌日無麻酔・無拘束下で透析を開始し、15分毎にHPLC/ECDに自動注入してノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの定量を行った。その後、4-MeO-DPDまたは4-OH-DPDを10または20 mg/kgとなる様に腹腔内投与し、定量を続けた。同時に赤外線センサーによる自発的運動量の解析および透析液中の各誘導体濃度をLC-MS/MSによって定量した。
4MeO-DPDのドーパミン神経作用および脳移行は単独投与と比較してP-糖タンパク質阻害によって有意に促進した。4OH-DPDのドーパミン神経作用および脳移行は単独投与と比較して有機カチオントランスポーター阻害によって抑制した。これらの結果より，4MeO-DPDと4OH-DPDではメトキシ基とヒドロキシ基の違いによりBBB通過時に基質となるトランスポーターが異なることが一因となって、作用強度に差が生じる可能性が示唆された。
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