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2021 Fiscal Year Research-status Report

血小板型12-リポキシゲナーゼはNASH進展における肝線維化に関与するか

Research Project

Project/Area Number 20K11515
Research InstitutionOkayama Prefectural University

Principal Investigator

高橋 吉孝  岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (10236333)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川上 祐生  岡山県立大学, 保健福祉学部, 准教授 (30453202)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords血小板型12-リポキシゲナーゼ / 肝星細胞 / NASH
Outline of Annual Research Achievements

NASH進展における肝星細胞の活性化と筋線維芽細胞への分化の過程で、その発現レベルが上昇する血小板型12S-リポキシゲナーゼが、肝線維化の進行にどのように関わるかを明らかにするため、昨年度はヒト血小板型12S-リポキシゲナーゼを安定形質発現するヒト肝星細胞株を樹立し、コントロールのMock細胞と遺伝子発現プロファイルを比較したところ、ヒト血小板型12S-リポキシゲナーゼは、コラーゲンをコードするCOL1A1とCOL1A2の発現レベルを低下させることが示された。本年度は、血小板型12S-リポキシゲナーゼノックアウトマウスを購入し、メチオニン・コリン欠損食を8週間給餌することによりNASHモデルマウスを作成し、野生型マウスを用いて同様に作成したモデルマウスと肝の線維化のレベルをシリウスレッド染色により比較したところ、いずれのマウスも線維化は進行したが、シリウスレッド陽性面積の割合は、血小板型12S-リポキシゲナーゼノックアウトマウスの方が有意に高かった。このことから、血小板型12S-リポキシゲナーゼの発現が線維化を抑制することがin vivoでも示された。ヒト血小板型12S-リポキシゲナーゼ過剰発現細胞において、リアルタイムPCRで調べたTGF-β1受容体であるTGFBR2のmRNA量は、Mock細胞と比較して有意に低下していた。COL1A1とCOL1A2ならびにTGFBR2の低下は、過剰発現細胞にアラキドン酸を添加しても有意な低下が観察されなかった。以上のことから、血小板型12S-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸以外の脂肪酸由来の生成物を介してTGFBR2の発現を低下させ、線維化を抑制することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NASH進行過程における血小板型12S-リポキシゲナーゼの肝線維化に関わる役割を解明するための過剰発現細胞株の作成、ならびに血小板型12S-リポキシゲナーゼノックアウトマウスを用いたNASHモデルマウスの作成はいずれも成功し、期待通りの結果に基づいて遺伝子解析が順調に進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

NASHモデルマウスの肝星細胞で発現が上昇する血小板型12-リポキシゲナーゼがどのような機構で肝線維化を抑制するか、過剰発現細胞とMock細胞のマイクロアレイ解析で網羅的に拾い出した遺伝子について、肝星細胞株を用いたノックダウン解析を進めるとともに、ノックアウトマウスを用いて作成したNASHモデルマウスにおける発現レベルの野生型マウスとの比較を進めて行く予定である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] ALOX12 mutation in a family with dominantly inherited bleeding diathesis2021

    • Author(s)
      Mitsui Tetsuo、Makino Satoshi、Tamiya Gen、Sato Hiroko、Kawakami Yuki、Takahashi Yoshitaka、Meguro Toru、Izumino Hiroko、Sudo Yosuke、Norota Ikuo、Ishii Kuniaki、Hayasaka Kiyoshi
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 66 Pages: 753~759

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00887-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Diosgenin suppresses COX-2 and mPGES-1 via GR and improves LPS-induced liver injury in mouse2021

    • Author(s)
      Tsukayama Izumi、Mega Takuto、Hojo Nana、Toda Keisuke、Kawakami Yuki、Takahashi Yoshitaka、Suzuki-Yamamoto Toshiko
    • Journal Title

      Prostaglandins & Other Lipid Mediators

      Volume: 156 Pages: 106580~106580

    • DOI

      10.1016/j.prostaglandins.2021.106580

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] NASHモデルマウス肝で発現上昇する血小板型12S-リポキシゲナーゼ2021

    • Author(s)
      田中龍舞、森香子、川上祐生、神崎圭太、津嘉山泉、川上貴代、山本登志子、高橋吉孝
    • Organizer
      第75回日本栄養・食糧学会大会
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎の進展に寄与する12-リポキシゲナーゼの解明2021

    • Author(s)
      戸田圭祐、森香子、川上祐生、神崎圭太、玉井玲名、田中龍舞、津嘉山泉、山本登志子、川上貴代、高橋吉孝
    • Organizer
      第63回 日本脂質生化学会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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