2021 Fiscal Year Research-status Report
脂肪炎症とディスバイオシスの相互修飾による認知症発症機構解明と治療への応用
| Project/Area Number |
20K11548
|
|---|
| Research Institution | National Defense Medical College |
|---|
Principal Investigator |
石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 教授 (30399117)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
野村 さやか 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 助教 (20791651)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 高脂肪食 / ディスバイオシス / 抑うつ様行動 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー型認知症(AD)の病態に脳内炎症と神経新生障害の関与が示唆されている。一方、メタボリックシンドロームや腸内細菌の乱れ（ディスバイオシス）がADの発症に関連することが報告されている。また、高脂肪食はディスバイオシスによるLPS産生亢進と脂肪組織の炎症増大によるTNF産生亢進を誘導することが報告されている。我々は以前、TNFおよびLPSの刺激がミクログリアの活性化や神経新生障害を誘導することを見出している。そこで、高脂肪食摂取で誘導される脂肪組織の炎症やディスバイオシスが脳内炎症や神経新生障害を惹起し認知機能障害に至る機序の解明を目指している。
初年度、我々は、健常マウスであるC57BL/6マウスを通常飼料あるいは高脂肪飼料で16週間飼育後、LPSを5日間連日腹腔内投与したところ、脳内炎症や神経新生障害は誘導されたが、明らかな認知機能低下はみられなかった。そこで、昨年度は、老化促進マウスであるSAMP8マウスおよび対照のSAMR1マウスに通常飼料あるいは高脂肪飼料で14週間飼育後、新奇物質探索試験等の認知機能試験や強制水泳試験等の抑うつ様行動試験を実施した。また、摘出した盲腸便を用いて腸内細菌叢のアンプリコンシーケンス解析を実施した。SAMP8マウスでは、SAMR1マウスに比しLPSの産生源となるProteobacteria門の腸内細菌叢での比率が上昇し、高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスではさらに高くなることが明らかになった。認知機能は各群で有意な差がみられなかったが、抑うつ様行動は高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスが通常飼料で飼育したSAMR1およびSAMP8マウスより亢進していた。これより、SAMP8マウスでは、高脂肪食摂取によりLPSの産生源となるProteobacteria門が増加するとともに抑うつ様行動が増悪することが明らかになった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染拡大に伴う度々の緊急事態宣言により、全省的なテレワークの推進が求められた。このため、本校の動物実験施設においても、例外なく施設所属の動物飼育員の在宅勤務実施が求められたため、飼育動物数の制限とそれに伴う動物実験計画の大幅な縮小を余儀なくされた。このため、当初の計画では、昨年度はADモデルマウスへの高脂肪食投与に加えて、プロバイオティクスや抗サイトカイン薬の投与を実施する計画であったが、未実施となった。現在、通常食あるいは高脂肪食を投与したADモデルマウスと対照マウスの血漿、脂肪組織および脳組織の解析を実施中である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ADモデルマウスに高脂肪食飼料での飼育を14週間行ったが、通常飼料で飼育したSAMR1およびSAMP8マウスと比べ、認知機能に明らかな差はみられなかった。ADモデルマウスへの高脂肪食飼料での飼育期間を30週間に延長し、認知機能の再評価を行う予定である。今後も、新型コロナウイルス感染拡大に伴う本校動物実験施設の動物飼育員の在宅勤務実施が予想され、飼育動物数の制限は継続される可能性が高い。現在、講座独自の動物実験室の整備を進めており、今後の動物実験計画の推進に努めたい。
|
| Causes of Carryover |
（理由）昨年度は、新型コロナウイルス感染拡大に伴う度々の緊急事態宣言により、全省的なテレワークの推進が求められた。このため、本校の動物実験施設においても、例外なく施設所属の動物飼育員の在宅勤務実施が求められたため、飼育動物数の制限とそれに伴う動物実験計画の大幅な縮小を余儀なくされた。このため、当初の計画では、ADモデルマウスへの高脂肪食投与に加えて、プロバイオティクスや抗サイトカイン薬の投与を実施する計画であったが、未実施となったため。
（使用計画）現在、通常食あるいは高脂肪食を投与したADモデルマウスと対照マウスの血漿、脂肪組織および脳組織の解析を実施しているところである。また、ADモデルマウスに高脂肪食飼料での飼育を14週間行ったが、明らかな認知機能低下はみられなかった。そこで、ADモデルマウスへの高脂肪食飼料での飼育期間を30週間に延長し、認知機能の再評価を行う予定である。さらに、昨年度未実施だったプロバイオティクスや抗サイトカイン薬の投与による治療効果の検討、今年度実施予定の健常マウスの腸内細菌移植実験の実施に着手したい。
|
