2022 Fiscal Year Research-status Report
Mechanisms of mitochondrial disease suppression and lifespan extension by lactic acid bacteria
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20K11553
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
伊藤 孝 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 上級研究員 (20597124)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア病 / 乳酸 / 呼吸 / 解糖系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア異常を有するマウス(Ndufs4 KO)において、乳酸の広い濃度域の4種の投与量の経口投与のすべてで健康寿命が延びた。また種々の属種の乳酸菌株8株中6株の投与でも健康寿命が延びた。さらに脳において病理学的検討を行い、小脳・脳幹などの病変部位において、マイクログリアの活性化を乳酸、乳酸菌投与のいずれも軽減することを見出した。細胞外代謝フラックスアナライザー解析において、乳酸濃度依存的に解糖系が阻害され、ミトコンドリア呼吸が数分以内に亢進することを見つけた。乳酸の効果は異なるがん細胞２種で確認されるとともに、ヒトのミトコンドリア病MELASで一般的な変異型mtDNAを有する細胞(143B cybrids)においても同等の傾向が確認され、D-乳酸とL-乳酸のいずれもほぼ同等だった。ミトコンドリア病を発症する遺伝子変異を有する疾患iPS細胞株(Ndufs4 KO、m.8993 T>G100%、 m.8993 T>C100%）を作製した上で、これらと野生型（健常者由来）iPS細胞から線維芽細胞へ分化誘導を行い、解糖系阻害剤投与によるミトコンドリア呼吸能への影響を評価した。疾患iPS細胞と健常者iPS細胞に由来する線維芽細胞において、乳酸投与によりミトコンドリア呼吸能が向上した。神経幹細胞に分化誘導して行った同様の検討においても、乳酸により呼吸能が向上した。こういったミトコンドリア呼吸の向上や神経炎症の軽減が、ミトコンドリア異常マウスにおいて乳酸が寿命を延ばす一端である可能性がある。乳酸の経口投与、もしくは腸内細菌叢による介入でミクログリアで示されるような中枢神経系における炎症を抑制する効果があることは興味深く、今後の解析・進展が期待される。本研究において、ミトコンドリア異常を補完する方法として、微生物やその代謝物の経口投与が有効であるという新たな可能性を提示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の主要な目的である、乳酸菌がミトコンドリア機能異常により生じる病態を改善する機構を解析することを、おおむね達成することができた。ミトコンドリア病マウスの脳の病理学的検討により病態改善効果を持つことを示すとともに、細菌由来の代謝物が、ミトコンドリア機能異常を回復する機構を種々の細胞に共通して起こることを示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では細菌由来の機能性代謝物の候補として、乳酸がミトコンドリア呼吸を向上することを示した。細胞内代謝の変容などを含め、どのような作用機序で乳酸がミトコンドリア機能を向上するかは、今後、安定同位体を用いたトレーサー実験で進めていく必要がある。
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| Causes of Carryover |
新型コロナ等の影響で、一部計画の執行に遅延が生じた。2023年度中に計画は完了する予定である。
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