2021 Fiscal Year Research-status Report
転写因子ChREBPの活性化阻害によるメタボリックシンドロームの改善に向けて
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20K11570
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
崎山 晴彦 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30508958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江口 裕伸 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60351798)
井原 秀之 佐賀大学, 医学部, 准教授 (50452834)
吉原 大作 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00567266)
藤原 範子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10368532)
鈴木 敬一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70221322)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ChREBP / 褐色脂肪組織 / ミトコンドリア / 肥満 / 糖尿病 / 阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ChREBPは糖・脂質代謝に関連する酵素群の発現を調節するグルコース応答性の転写因子であり代謝の要となる。我々は、ChREBP KOマウスを解析した結果、高ショ糖食下で体重と血糖値の増加が野生型マウスに比べて抑制されることを見出した。またそのメカニズムは、2糖類であるショ糖の分解抑制と糖の吸収抑制であることを突き止めた。さらに脂肪組織において、蓄積した中性脂肪も積極的に消化されている可能性を示唆する知見を得た。以上の結果を踏まえ、ChREBPの活性化を阻害することは、糖類の消化・吸収抑制と脂肪燃焼とを合わせ持つ新たなメカニズムのメタボリックシンドローム治療薬のターゲットとなりうると考えた。
よって本研究課題では、既に得られた結果をもとにChREBP活性化阻害を示す化合物のスクリーニングを実施することにある。今年度においては、脂肪組織の解析、特に褐色脂肪組織を用いた検討を実施し成果報告を行った。ChREBP KOマウスの褐色脂肪組織ではミトコンドリアのクリステ形成が不十分であることが分かった。クリステの形成にはカルジオリピン(CL)というリン脂質が深く関与していることが知られており、ChREBP KOマウスではCLの合成量が低下していることが質量分析の結果判明した。CL自体の構造には脂肪酸を含んでおり、ChREBPが脂肪酸合成に関わっていることから脂肪酸合成が低下することがCL量低下の直接的な原因であると予想する。
この結果はエネルギー産生の観点からすればChREBP阻害はミトコンドリア機能を低下させるという事になり、必ずしも喜ばしい結果ではない。しかし肥満や糖尿病予防を考慮すれば、糖類の吸収抑制とエネルギー産生低下のバランスさえうまく保てば、十分に検討するに値する。今後は動物での解析と平行して阻害剤の探索をさらに進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ChREBPの活性化を阻害する化合物を我々は過去の実験により獲得し、細胞レベルでの検討を行っている。さらに阻害効果の高いものを化合物ライブラリーや、天然由来の成分をスクリーニングにより獲得しようと試みている。
同時に、ChREBP KOマウスでの抗肥満効果の検討を行っており、本年度は脂肪組織でのミトコンドリア機能の解析を行った。その結果、新しい知見を得ることができ、学術論文にてその成果報告を行うことができた。
以上のことを考慮すれば、おおむね順調に進展しているという判断に至った。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はChREBP KOマウスの抗肥満作用の解析をさらに進めて、骨格筋を中心に行う予定である。
また化合物ライブラリーから新規な阻害剤を探索すると当時に、天然由来成分からの単離も目指す予定である。特に、野菜など植物由来の成分に着目して細胞を使ったレポータージーンアッセイによるスクリーニングを実施する予定である。
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| Causes of Carryover |
実験は計画通りに遂行しているが、どうしても端数が生じてしまった。
使用計画としては、培養細胞に使用する培地や試薬、プラスチック類などの消耗品の購入に充てる。また動物実験に必要な試薬および消耗品の購入を予定している。
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