2022 Fiscal Year Annual Research Report
転写因子ChREBPの活性化阻害によるメタボリックシンドロームの改善に向けて
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20K11570
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| Research Institution | Senri Kinran University |
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Principal Investigator |
崎山 晴彦 千里金蘭大学, 生活科学部, 准教授 (30508958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江口 裕伸 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60351798)
井原 秀之 佐賀大学, 医学部, 准教授 (50452834)
吉原 大作 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00567266)
藤原 範子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10368532)
鈴木 敬一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70221322)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 転写因子 / 糖・脂質代謝 / 肥満 / crebp |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ChREBPは糖・脂質代謝に関連する酵素群の発現を調節するグルコース応答性の転写因子であり、エネルギー代謝の中心的な役割を担っている。我々は、ChREBP KOマウスを解析した結果、高ショ糖食下で体重と血糖値の増加が野生型マウスに比べて抑制されることを見出した。さらに脂肪組織において、蓄積した中性脂肪も積極的に消化されている可能性を示唆する知見を得た。以上の結果より、ChREBPの活性化を阻害することで、糖類の消化・吸収抑制と脂肪燃焼を活発にするということを合わせ持つ新たなメカニズムのメタボリックシンドローム治療薬のターゲットとなりうると考えた。
よって本研究課題の目的は、既に得られた結果をもとにChREBP活性化阻害を示す化合物のスクリーニングを実施するとともに、KOマウスの解析を行うことで新たなChREBPの役割を探索することである。
脂肪組織の解析、特に褐色脂肪組織を用いた検討を実施した。その結果、ChREBP KOマウスの褐色脂肪組織ではミトコンドリアのクリステ形成が不十分であることが分かった。クリステの形成にはカルジオリピン(CL)というリン脂質が深く関与していることが知られており、ChREBP KOマウスではCLの合成量が低下していることが質量分析の結果判明した。CL自体の構造には脂肪酸を含んでおり、ChREBPが脂肪酸合成に関わっていることから脂肪酸合成が低下することがCL量低下の直接的な原因であると予想する。
この結果はエネルギー産生の観点からすればChREBP阻害はミトコンドリア機能を低下させるという事になり、生体にとっては必ずしも喜ばしい結果ではない。しかし肥満や糖尿病予防を考慮すれば、糖類の吸収抑制とエネルギー産生低下のバランスさえうまく保てば、十分に検討するに値すると考える。
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