2021 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of nonalcoholic steatohepatitis with severe obesity and mechanism of improvement after surgery
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20K11586
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
佐々木 章 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40275540)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅邑 晃 岩手医科大学, 医学部, 講師 (10749675)
石田 和之 獨協医科大学, 医学部, 教授 (40444004)
石垣 泰 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50375002)
岩谷 岳 岩手医科大学, 医学部, 准教授 (70405801)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肥満症 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 糖尿病 / プロテオーム / へパトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、腹腔鏡下スリーブ状胃切除術(LSG)を施行した高度肥満症患者を対象として、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を合併した患者における肝線維化の改善機序とその臓器代謝ネットワークを解析することである。この解析には、LSG時に得られた肝組織標本による検討が最も情報量が多いと考える。申請者らは、BMI35以上の高度肥満症患者のNASH合併率は海外の報告よりも高率であり、LSGの効果的な体重減少により肝線維化が改善すること、LSGにおける2型糖尿病の寛解率が78%と高率であること、術前の2型糖尿病寛解予測因子や寛解機序などを報告してきた。高度肥満症患者に対するLSGにおいて、臨床成績とともに経時的に肝組織学的評価を行った報告は海外でも少なく、特に日本人高度肥満症患者の肝組織を用いた研究は報告されていない。日本人高度肥満のNASH併存率、肝線維化改善やそのメカニズムについては解明されていないことから、本研究での試みは画期的である。
LSGの症例集積、肝生検標本の病理組織学的評価、へパトカインの解析と高深度プロテオーム解析は順調に進んでいる。サンプル中に含まれる既知の脂質以外にも未知な脂質の構造推定が可能であり、高精度な定量値算出による比較も可能と考えている。本研究の研究成果により、臓器代謝ネットワークの視点からも解析を行うことで、内科治療より効果的かつ持続的なLSGの減量効果による肝線維化の改善機序が明確となれば、NASHの新治療法の開発につながる可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LSGの適応は、6か月以上の内科治療で効果が得られないBMI35以上で2型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、または睡眠時無呼吸症候群のうち1つ以上を合併している高度肥満症患者として、インフォームド・コンセント後にLSGを実施している。当院では、新型コロナウィルス感染症による診療・手術制限がない状況から、検体保管中の70名を含めて、研究期間中の目標症例数(LSG20名)について、症例集積が順調に進んでいる。臨床検査項目は、NASHおよび2型糖尿病のパラメーター、減量成績、腹部CTによる内臓脂肪量・肝容積・膵容積・CT値であるが、中間解析は終了している。
NASHと診断されたLSG患者に肝生検を経時的に施行することで、脂肪化や線維化の改善が脂質代謝の改善により起こっていることを科学的に解明することができると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓由来の分泌タンパク質であるヘパトカイン(SePP、LECT2)を測定して、2型糖尿病とNASH寛解との相関についての解析が終了し、英文論文を執筆中である。2021年度後期よりLSGで得られた肝組織のプロテオミクス解析を行い、高度肥満症患者の肝組織に特徴的な蛋白プロファイルを検討する予定であったが、2021年度前期から解析を始めている。
また、血液検体からLC-MS脂質解析を行い、メタボローム解析で得られた結果から有意に変化していた脂質の特定を進めている。特定された脂質を標的にして、肝組織検体でも同様の検討を行う予定である。LSG時の肝生検で得られた肝組織は、ヘマトキシリン-エオジン染色とエラスチカ-マッソン染色を行い、Brunt分類、NASH activity scoreと、当院の肝病理診断医が開発したpericellular fibrosis scoreで評価している。
2021年度後半から対象患者に高深度プロテオーム解析を行い、TGF-β経路に関わる多くの因子がLSG前後で変動していることを確認した。LSG患者の術前・術後6か月に採取した保存血清を用いてTGF-β経路シグナル伝達因子の定量を行い、手術時に採取した肝生検標本を用いてTGF-β経路シグナル伝達因子の発現とSmadのリン酸化状態を検討し、臨床データの推移や肝組織学的所見を加味した統計学的解析を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
2021年度の研究成果を学会で発表予定であったが、新型コロナウィルス感染症の拡大から学会が完全web開催となり、学会旅費をキャンセルしたために未使用額が生じた。
2022年度に消耗品を追加発注する予定であり、未使用額はその経費に充てることとしたい。
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[Journal Article] The concept of indeterminable NASH inducted by preoperative diet and metabolic surgery: analyses of histopathological and clinical features.2022
Author(s)
Sasaki A, Umemura A, Ishida K, Takahashi N, Nikai H, Nitta H, Takikawa Y, Kakisaka K, Abe T, Nishiya M, Sugai T.
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Journal Title
Biomedicines
Volume: 10
Pages: 453
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 日本人高度肥満症患 者の肝生検の病理組織学的検討から見た新たな知見とその意義．2021
Author(s)
梅邑 晃, 新田浩幸, 二階春香, 屋成信吾, 高橋眞人, 片桐弘勝, 秋山有史, 岩谷 岳, 大塚幸喜, 鈴木 信, 佐々木章．
Organizer
第34回日本内視鏡外科学会総会
Invited
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[Presentation] 減量・代謝改善手術 の治療効果からみたMAFLDの発症メカニズムと脂肪酸代謝の関連について2021
Author(s)
梅邑 晃, 二階春香, 屋成信吾, 高橋眞人, 石岡秀基, 新田浩幸, 鈴木 信, 岩谷 岳, 秋山 有史, 片桐弘勝, 佐々木章．
Organizer
第34回日本内視鏡外科学会総会
Invited
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[Presentation] 減量・代謝 改善手術の現状、課題と今後の展望．2021
Author(s)
佐々木章, 梅邑 晃, 二階春香, 屋成信吾, 高橋眞人, 石岡秀基, 片桐弘勝, 鈴木 信, 秋山有史, 岩谷 岳, 大塚幸喜, 新田浩幸．
Organizer
第34回日本内視鏡外科学会総会
Invited
