Elucidation of roles of XOR on impairment of insulin secretion and action in type 2 diabetes with obesity

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K11590
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: FUJISHIRO Midori 日本大学, 医学部, 助教 (50420211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山名 碧 日本大学, 医学部, 助手 (40869468)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 2型糖尿病 / キサンチン酸化還元酵素

Outline of Final Research Achievements

We discovered upregulation of protein expression level of xanthine dehydrogenase (Xdh) which is the reduced form of xanthine oxidoreductase (XOR) in MIN6 cell lines with poor insulin secretion ability. We recently reported establishment of a master insulin secreting MIN6-based cell line for efficiently generating stable transformants with a tetracycline-inducible system, which has a platform on the novel safe harbor genome locus for integration of foreign genes by means of recombinase-medicated cassette exchange (RMCE). Using this system, we conducted a loss-of-function study by utilizing shRNA-mediated knockdown. We confirmed inhibition of Xdh protein expression level in MIN6 cells treated with Xdh shRNA. We found that Xdh-knockdown MIN6 cells had tendency to improve glucose-stimulated insulin secretion, while no significant differences were observed compared to control.

Free Research Field

糖尿病・内分泌学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

2型糖尿病は、加齢とともにインスリン分泌能も低下するため、高齢2型糖尿病患者が増加している現代社会において、インスリン抵抗性改善薬のみでは管理困難な状況が多くなってきている。インスリン分泌およびインスリン抵抗性の両者に酸化ストレスが関与していることは証明されているものの、そこを標的とした安全で有効な薬剤は、未だ開発されていない。近年肥満2型糖尿病患者において、尿酸代謝の律速酵素であるキサンチン酸化還元酵素（XOR）活性の亢進が注目されているが、今回我々は、インスリン分泌細胞において、XORの発現調整が、インスリン分泌能に関与している可能性を確認した。抗糖尿病薬の創薬に繋がる可能性が期待できる。