スフィンゴシン1-リン酸産生を起点とした新規熱産生機構の解明と肥満治療への応用

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K11601
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 盛重 純一 金沢大学, 医学系, 助教 (50423405)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉岡 和晃 金沢大学, 医学系, 准教授 (80333368)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: スフィンゴシンキナーゼ / スフィンゴシン１－リン酸 / 褐色脂肪細胞 / リソソーム / トリグリセリド

Outline of Annual Research Achievements

本研究は，細胞内外で細胞の機能発現に寄与する生理活性脂質スフィンゴシン1-リン酸 (S1P) が褐色脂肪細胞の活性化より増加することを見出したことを契機とし，S1P産生が褐色脂肪細胞の熱産生系においてどのような役割を果たしているかを検討する課題である．2020から2021年度までの研究でS1Pの産生酵素であるスフィンゴシンキナーゼ1 (SphK1) が褐色脂肪細胞のリソソームに局在してS1Pを産生していること，Sphk1を遺伝的に欠損させると褐色脂肪細胞のリソソーム生合成系に障害が生じ，リソソーム数が減少していることを見出した．さらにSphk1欠損マウスの褐色脂肪細胞ではリソソーム機能の低下が原因と考えられる脂肪蓄積も観察された．2022年度では，脂肪蓄積のメカニズムについてさらに解析を進めた．その結果，Sphk1欠損マウスの褐色脂肪細胞ではオートファジー障害により脂肪滴の分解が滞ることを示す染色像が観察され，薬理学的なリソソーム活性の阻害により脂肪の蓄積を再現することができた．さらに，Sphk1欠損マウスは寒冷環境での体温維持能が野生型マウスよりも軽度ではあるが低いことも判明した．褐色脂肪細胞で熱を産生するオルガネラであるミトコンドリアの機能についてはSphk1欠損マウスと野生型マウスとで大きな違いは認められなかったことから，Sphk1欠損マウスの熱産生能の低下はリソソームによる脂肪分解（燃料供給）の低下が原因と考えられれた．