アルツハイマー病と加齢性難聴に共通するシナプス機能低下の分子メカニズム解析

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K11618
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 南 竜之介 旭川医科大学, 医学部, 助教 (90806895)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 永美 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究生 (60421898) [Withdrawn] ; 津田 玲生 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究生 (30333355) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / 加齢性難聴 / シナプス機能

Outline of Annual Research Achievements

本研究では, アルツハイマー病 (AD) の原因因子である amyloid-β (Aβ)を内耳有毛細胞で発現する Tgマウス (Math1E-Aβ42Arc) を用いて, 聴力機能を評価基準とし, シナプス機能低下の誘導メカニズムを解析した. これまでの解析結果を踏まえて, ADと加齢性難聴に共通して働く因子として, シナプス小胞リサイクリングに重要なイノシトールリン脂質 PI(4,5)P2 の代謝および代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）7の機能に着目した. 具体的には, Aβが mGluR7 を介して Phospholipase Cγ(PLCγ) の発現を亢進させ, PI(4,5)P2 発現低下を誘導する分子機構を想定した. そこで, 当該研究室にて, mGluR7をコードする Grm7 遺伝子欠損 (Grm7-/-) マウス をゲノム編集により独自に作製した. Grm7 遺伝子欠損マウスは homo 個体の多くが致死であったため, Grm7 遺伝子欠損 hetero (Grm7+/-) バックグラウンドで Math1E-Aβ42Arc の聴力機能を解析した. mGluR7 を介した Aβの神経毒性について検証した結果, 内耳有毛細胞における Aβ発現に起因する聴力低下に対して, Grm7 ハプロ不全による顕著な聴力の回復は認められなかった.

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マウスの生体における解析に支障が出ており, 予定していたよりも遅れが生じている .

Strategy for Future Research Activity

有毛細胞においてはシナプス形態の縮小が観察され, シナプス機能調節に変化が生じている可能性が示唆されており, 引き続きシナプス形態変化およびシナプス小胞動態変化を組織化学的に解析する. また, 生化学的アプローチは既にサンプリングされたものから解析可能であり, AD モデルマウスの内耳における PI(4,5)P2 の発現量変化と聴力低下との関係について検証する予定である.

Causes of Carryover

会議のための旅費や人件費の削減と消耗品にかかる費用の削減により支出が抑えられた. また, 分担者の所属機関異動もあり, 未使用だった費用を翌年度に配分した. 翌年度, 成果報告を行うための費用に充てる予定である.