2023 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病と加齢性難聴に共通するシナプス機能低下の分子メカニズム解析
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20K11618
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
南 竜之介 旭川医科大学, 医学部, 助教 (90806895)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 永美 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究生 (60421898) [Withdrawn]
津田 玲生 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究生 (30333355) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 加齢性難聴 / シナプス機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該研究グループでは, アルツハイマー病 (AD) の原因因子である amyloid-β (Aβ) を内耳有毛細胞で発現する Tg マウス (Math1E- Aβ42Arc) を作製し, Aβ の神経毒性を聴力の低下としてモニターできるシステムを開発している. このマウスは生後４ヶ月で高音刺激特異的な聴力低下を示すが, その分子機構は明らかになっていない. これまでに, 共焦点顕微鏡を用いた解析から, Math1E- Aβ42Arc の内耳有毛細胞において変性による細胞の欠落やシナプス数の低下は認められなかった. さらに, 走査型電子顕微鏡を用いて感覚毛の微細構造を調べたところ, Math1E- Aβ42Arcの有毛細胞感覚毛における顕著な微細構造の異常は観察されなかったことから, このマウスの聴力低下はシナプス機能低下に起因すると予想した. そこで, AD と加齢性難聴に共通して働く因子として, シナプス小胞リサイクリングに重要なイノシトールリン脂質 PI(4,5)P2 の代謝および代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）7の機能に着目した. 具体的には, Aβが mGluR7 を介して Phospholipase Cγ (PLCγ) の発現を亢進させ, PI(4,5)P2 発現低下を誘導する分子機構を想定した. そこで, Math1E- Aβ42Arc に対して, Synaptojanin2 (Synj2) 変異 もしくは mGluR7 変異を交配によりヘテロで導入することで PI(4,5)P2 発現を増加させ, 聴力低下が抑制されるか否かを検証した. Grm7 ハプロ不全による顕著な聴力の回復は認められなかったものの, Synj2 変異を導入したMath1E- Aβ42Arc の聴性脳幹反応において, Aβによる高音域特異的な聴力低下に対する抑制傾向が一部で観察された.
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