2021 Fiscal Year Research-status Report
アンチセンス医薬の新規自然免疫活性化機序の解明と評価法構築に関する研究
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20K12726
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
吉田 徳幸 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (00649387)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アンチセンス / 自然免疫活性化 / TLR9非依存的経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年開発が進むアンチセンス医薬品に特有の有害事象の1つである自然免疫活性化は、これまでToll様受容体9（TLR9）を介すると考えられてきた。しかし、既存のTLR9活性化を指標とした試験をクリアしているにも関わらず、複数の開発品が臨床試験で自然免疫活性化が認められるケースが認められている。これを踏まえ我々は、アンチセンスを認識するTLR9非依存的な経路が存在し、自然免疫系の活性化に寄与していることを立証した。本研究ではアンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序を解明し、TLR9非依存的な自然免疫活性化の評価法を構築することを目的とする。「アンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序において中心を担う分子は何か」を本研究課題の核心をなす学術的「問い」とし、これまで独自に見出したTLR9非依存的な経路を介して自然免疫系を活性化させるアンチセンスを駆使してこの点を明らかにし、当該経路に特化した評価法を構築する。
本年度は、自然免疫活性化の評価系においてTLR9の寄与を明確化するため、これまでの検証で同定した評価用細胞株の候補細胞株を用いて、TLR9を欠失した細胞を作製した。作製したTLR9欠失細胞、およびこれまでに見出したTLR9非依存的経路を介して自然免疫活性化を誘導するアンチセンスを用いて、本評価系の妥当性の検証を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述したとおり、当該年度はTLR9を欠失した細胞を作製し、本評価系の妥当性の検証を進めた。現在、作製したTLR9を欠失した細胞を用いて、アンチセンスを認識する核酸認識受容体の解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、アンチセンスを認識する核酸認識受容体の同定、およびTLR9非依存的経路でアンチセンスを認識する核酸認識受容体の活性を評価可能なレポーター細胞株の作成を進める。これまでの検証で、評価用細胞株の作成で用いる細胞種を決定している。今後は、同定した細胞種の培養細胞株を用いて、当該受容体および下流の転写因子により誘導されるレポーター分子を共発現させ、レポーターアッセイにより活性を評価する。
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| Causes of Carryover |
本年度実施した解析については、当初予定した費用内で実施することができたため、わずかではあるが次年度使用額が生じた。次年度使用額については、2022年度に実施する検証の試薬類等に使用する予定である。
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