2022 Fiscal Year Annual Research Report
代謝物プロファイリングによる薬物性肝障害発症メカニズムの解析
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20K15101
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
高橋 政友 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (30844419)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | メタボロームプロファイリング / 薬物性肝障害 / 薬物アッセイ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物性肝障害(DILI)発症に関与する薬物代謝反応の全貌を捉えることを目的として，ヒト肝腫瘍由来細胞株HepG2細胞を用いた薬物アッセイシステムを開発した．当該システムは，高解像度のフェノタイピングツールであるメタボローム解析を基盤技術としており，薬物曝露による生体内の微細な代謝変動を捉えることが可能である．当該システムを用いることで，薬物処理したHepG2細胞抽出液から親水性代謝物 (ヌクレオチドや有機酸，補酵素類などといった陰イオン性代謝物，ヌクレオシドや核酸塩基といった陽イオン性代謝物，アミノ酸などの両性イオン)，および疎水性代謝物(リン脂質，中性脂質，スフィンゴ脂質など)を合計で約400種類の代謝物情報の取得に成功した．
今年度は，開発した薬物アッセイシステムを用いて，DILI発症に至るまでの作用機序が知られている薬物，および作用機序が十分に明らかにされていない薬物，合計10種類をそれぞれHepG2細胞に処理し，メタボローム分析を実施した．得られたメタボロームデータを主成分分析に供したところ，作用機序ごとにクラスター分離することが確認された．さらに，作用機序ごとに変動の大きい代謝物を調べるために，ローディングプロットの確認，および代謝パスウェイ解析を実施したところ，作用機序ごとに代謝物変動の特徴を捉えることができ，薬物ごとに有害性発現経路および作用機序を推定することに成功した．また，作用機序がすでに明らかにされている薬物において，推定した作用機序が過去の文献情報と一致しているかどうかを比較・検証したところ，概ね一致していた．以上の結果から，当該システムは薬物ごとにDILI発症に至るまでの作用機序，および有害性発現経路の推定に有用な技術であると言える．
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[Journal Article] Change in fatty acid composition of plasma triglyceride caused by a 2 week comprehensive risk management for diabetes: A prospective observational study of type 2 diabetes patients with supercritical fluid chromatography/mass spectrometry-based semi-target lipidomic analysis.2023
Author(s)
N. Taya, N. Katakami, K. Omori, S. Hosoe, H. Watanabe, M. Takahara, K. Miyashita, H. Nishizawa, Y. Konya, S. Obara, A. Hidaka, M. Nakao, M. Takahashi, Y. Izumi, I. Shimomura, T. Bamba
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Journal Title
J. Diabetes Investigation
Volume: 14
Pages: 102-110
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Kastor and polluks polypeptides encoded by a single gene locus cooperatively regulate VDAC and spermatogenesis.2022
Author(s)
S. Mise, A. Matsumoto, K. Shimada, T. Hosaka, M. Takahashi, K. Ichihara, H. Shimizu, C. Shiraishi, D. Saito, M. Suyama, T. Yasuda, T. Ide, Y. Izumi, T. Bamba, T. Kimura-Someya, M. Shirouzu, H. Miyata, M. Ikawa, K. I. Nakayama
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: 1071
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Remote solid cancers rewire hepatic nitrogen metabolism via host nicotinamide-N-methyltransferase.2022
Author(s)
R. Mizuno, H. Hojo, M. Takahashi, S. Kashio, S. Enya, M. Nakao, R. Konishi, M. Yoda, A. Harata, J. Hamanishi, H. Kawamoto, M. Mandai, Y. Suzuki, M. Miura, T. Bamba, Y. Izumi, S. Kawaoka
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: 3346
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comparative evaluation of plasma metabolomic data from multiple laboratories.2022
Author(s)
S. Nishiumi, Y. Izumi, A. Hirayama, M. Takahashi, M. Nakao, K. Hata, D. Saigusa, E. Hishinuma, N. Matsukawa, M. Tokuyasu, Y. Kita, F. Hamano, N. Okahashi, K. Ikeda, H. Nakanishi, K. Saito, M. Yokota Hirai, M. Yoshida, Y. Oda, F. Matsuda, T. Bamba
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Journal Title
Metabolites
Volume: 11
Pages: 135-151
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differential effect of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, on slow and fast skeletal muscles from nondiabetic mice.2022
Author(s)
H. Otsuka, H. Yokomizo, S. Nakamura, Y. Izumi, M. Takahashi, S. Obara, M. Nakao, Y. Ikeda, N. Sato, R. Sakamoto, Y. Miyachi, T. Miyazawa, T. Bamba, Y. Ogawa
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Journal Title
Biochemical Journal
Volume: 479
Pages: 425-444
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Targeting leukemia-specific dependence on the de novo purine synthesis pathway.2022
Author(s)
T. Yamauchi, K. Miyawaki, Y. Semba, M. Takahashi, Y. Izumi, J. Nogami, F. Nakao, T. Sugio, K. Sasaki, L. Pinello, D. Bauer, T. Bamba, K. Akashi, T. Maeda
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Journal Title
Leukemia
Volume: 36
Pages: 383-393
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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