2021 Fiscal Year Research-status Report

強力な抗腫瘍活性を持つamphidinolide N類の網羅的全合成と活性評価

Research Project

Project/Area Number	20K15270
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	梅宮茂伸東北大学, 理学研究科, 助教 (10802754)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	全合成 / 不斉アルドール反応 / マクロリド
Outline of Annual Research Achievements	本年度は、研究計画に従い、amphidinolide Nの推定構造において最も信頼性の低いC7、C10、C14の立体を自在に作り分ける手法の確立を試みた。申請者は、これまでに研究室において独自に開発した不斉アルドール反応を利用することで、C7位およびC10位の立体を制御しながらamphidinolideの部分構造を構築する手法をすでに確立している。今回、これまでに確立した方法論を利用してamphidinolide NのC1-C13フラグメントを合計4種類、それぞれ5グラム以上合成した。次に、(S,R)の立体を有するジアステレオマーを原料とし、申請者が独自に開発したジアステレオ選択的アルキル化反応を行うことで、C1-C13フラグメントと、C14-16フラグメントのカップリングに成功した。本反応は高収率かつ完璧なジアステレオ選択性で進行し、グラムスケールでも問題なく進行した。続いてC17-C29フラグメントとのカップリングを連続的に行うことで、amphidinolide Nの全炭素が導入された中間体のグラムスケール合成に成功した。次に福山還元によりチオエステル部位をアルデヒドへと変換したのち、ピニック酸化によりカルボン酸へとした。椎名マクロラクトン化の条件に臥すことでマクロラクトン化が速やかに進行し、高収率でマクロラクトンの構築に成功した。アシル基上のCbz基の選択的な脱保護と、続く中性条件下での加熱によりエポキシドの損壊を避けつつアシル基の脱保護を行うことができた。今後は生じた水酸基の酸化と、残された官能基変換と保護基の脱保護を行い、C14位とC16位がsynの立体構造を有するamphidinolide Nの全合成を行う。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason C1-C13フラグメントを4種類、それぞれ5g以上合成することができ、さらにC17-C29フラグメントとのジアステレオ選択的なカップリング反応も高収率かつ完璧な立体選択性で進行した。本反応をグラムスケールで実施することにも成功した。このため、最終段階での検討を十分に行えるだけの量を供給することができる、極めて信頼性の高いルートを構築することができた。続く官能基変換とマクロラクトン化により、マクロラクトン部位の構築に成功した。続いて合成序盤で導入したアシル系保護基を温和な反応条件化脱保護することに成功した。残る工程は官能基変換と保護基の脱保護のみとなり、この中間体を500mg以上合成することができた。これらの結果より、ここまでの合成に関しては順調に進展していると判断した。
Strategy for Future Research Activity	今後は残された官能基変換と、全ての保護基を温和な条件化脱保護する条件を検討する。最後にamphidinolide Nに特徴的なエキソオレフィンを導入し、全合成を達成する。各種NMR測定により化合物の構造を決定し、天然から単離された化合物との比較を行い、今まで明らかにされていなかったamphidinolide Nの立体を明らかにする。次に量的供給が可能となったamphidinolide Nを用いて生物活性試験を行い、作用機序を明らかにしていく。