Development of small molecular ligands that bind to repeat RNA and induce a conformational change of RNA higher-order structure

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K15398
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 37010:Bio-related chemistry
• Research Institution: Nagasaki International University
• Principal Investigator: Murase Hirotaka 長崎国際大学, 薬学部, 特任助教 (10814486)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: CGGリピートRNA / G-Gミスマッチ / ステム-ループ / G4重鎖 / 低分子G-clamp / RNA構造変化誘起 / リピート病

Outline of Final Research Achievements

In this study, a small molecule agent was developed that converts the G-quadruplex structure of CGG repeat RNA into a hairpin structure. This agent consists of two G-clamp units and binds to the guanines in RNA. This molecule was found to bind to the G-G mismatch site of CGG repeat RNA and stabilize the hairpin structure. Interestingly, this molecule was shown to have the property converting the G-quadruplex structure of CGG repeat RNA to a hairpin form. Such inducers for the RNA structural change are expected as therapeutic agents to the genetic disorders caused by abnormal RNA conformations, such as G-quadruplex.

Free Research Field

有機合成化学、核酸化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

疾患原因リピートの一つであるCGGリピートRNAは、グアニン4重鎖構造など、細胞毒性を有する異常構造を形成する。このように、RNAの異常構造が疾患の原因となる例が報告されており、リピートRNAの高次構造を創薬標的とした低分子開発が行われている。本研究では、異常RNA構造の解消がリピート病の治療に有効であると考え、リピートRNAに選択的に結合し、かつRNAの構造変化を誘起する低分子リガンドの開発を行った。このようなRNA構造変化誘起剤は、グアニン4重鎖などのRNAの異常構造が原因とされる疾患に対する治療薬として展開が期待される。